如何用激素治疗变应性支气管肺曲霉病

        变应性支气管肺曲霉病(allergicbronchopuinonaryaspergillosis.ABPA)是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病,表现为慢性哮喘和反复出现的肺部阴影,可伴有支气管扩张。

         一、口服激素

        口服激素是ABPA的基础治疗,不仅抑制过度免疫反应,同时可减轻曲霉引起的炎症损伤。早期应用口服激素治疗,可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化造成的慢性肺损伤、绝大多数ABPA患者对口服激素治疗反应良好,短时间内症状缓解、肺部阴影吸收。目前临床上对口服激素治疗ABPA的初始方案存在争议。临床实践中有3种常用的泼尼松起始治疗方案。

        第一种方案:0.5 mg/kg,口服,1~2周,之后隔日服用该剂量泼尼松6~8周,之后每2周减量5~10 mg,疗程持续3~5个月。

        第二种方案:0.75 mg/kg,6周，之后0.5 mg/kg, 6周,之后每2周减量5 mg,疗程持续8~10个月。

        第三种方案:0. 5 mg/kg,每日1次,2周;继以0.25mg/kg,每日1次,4~6周,之后每2周减量5 mg,疗程持续4个月。

       有一项研究比较了方案1和方案2治疗ABPA患者的获益及不良反应情况。该研究共纳入了92例ABPA患者,结果显示两组患者在治疗结束1年后出现急性加重的次数以及治疗结束2年后进展为激素依赖性ABPA的比例相似;两组肺功能改善情况及距离治疗结束到发生第1次急性加重的时间也相似。不良反应方面,方案2不良反应发生率显著高于另一组患者。因此方案1适用于治疗大多数新发ABPA患者。然而该研究发现在方案1组,13%的患者在治疗6周后没有获得早期应答。基于此,该研究作者提倡在治疗ABPA患者的过程中要定期监测疗效,及时发现无应答者并调整激素剂量。此外,未来临床研究需要进一步探究对于方案1无应答的ABPA患者的临床特征。该研究团队在后续的2项研究中采用方案3治疗活动期ABPA患者,2项研究的结果显示方案3可以使100%的患者获得早期应答,且不良反应发生率较低,中国ABPA专家共识也推荐采用方案3对ABPA患者进行初始治疗。然而这2项研究的主要目的是比较激素与单用抗真菌药物治疗活动期ABPA的疗效差异,并没有直接对比方案1及方案2疗效及不良反应发生率。因此,目前关于方案1及方案2的选择仍存在争议。此外、除了上述3种常用方案,是否还存在更优的治疗方案,未来也需要进一步探索。

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        二、吸入激素(inhaled corticosteroid, ICS)

        ICS可以有效沉积在肺支气管树。与口服激素相比,其不良反应更少,因此临床专家推论ICS可以作为口服激素的替代治疗方案。然而早期的一项纳入了32个ABPA患者的研究显示每日吸入400μg二丙酸倍氯米松并没能显著改善ABPA患者的肺功能及症状。之后也有一些小样本病侧研究及病例报道尝试探讨ICS在ABPA的作用然而这些研究的样本量不足,患者使用ICS剂量不一致,大部分患者同时联合使用了口服激素,因此难以准确评价ICS的作用。近期的一项研究纳入了21位ABPA血清型(ABPA-S)患者,患者接受高剂量福莫特罗/布地奈德(24/1600 mg/d)治疗,在6个月的随访时间里,患者哮喘症狱均未达到完全控制,并且患者6个月血清IgE水平较基线值增加了99%。因此单独使用ICS可能无法有效控制ABPA患者的症状、急性加重风险及改善肺功能。中国ABPA专家共识认为当全身激素减量至<10mg/d(泼尼松当量)的患者,联合ICS可能有助于哮喘症状的控制,同时减少全身激素用量。对于已经经过口服激素后停用,长期病情缓解的ABPA-S患者,使用ICS可以有效延缓其进展为支气管扩张型ABPA（ABPA-B)

         三、激素冲击治疗

         少量研究显示采用激素冲击疗法也可有效治疗ABPA患者、早期的一项病例研究纳入了4位口服激素抵抗或不良反应严重的儿童ABPA患者,结果显示激素冲击疗法可以有效治疗ABPA。后续的一项病例研究显示对于口服激素[0.5mg/(kg·d)无应答的急性期ABPA患者,激素冲击治疗可以有效缓解ABPA患者症状。这些研究提示激素冲击疗法可用于治疗口服激素依赖性或口服激素抵抗的ABPA患者。其作用机制主要在于长期使用口服激素治疗会导致激素受体下调,进而导致激素抵抗;而激素冲击疗法主要通过非基因效应发挥作用。考虑到长期服用口服激素对儿童生长发育的影响,激素冲击疗法更适用于儿童ABPA患者。目前关于激素冲击疗法均为系列病例报道或者小样本研究,也缺乏关于激素冲击治疗远期疗教的评价,因此关于激素冲击疗法的作用还有待进一步证实。此外,对于激素抵抗或激素依赖性ABPA患者,临床上还可选择联合抗真菌药物或使用靶向药物如奥马珠单抗,未来也需要进一步比较不同方案的优劣。