为何特发性肺纤维化易合并肺癌

肺癌是特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者最重要的合并症之一。在 IPF 患者人群中，肺癌的发病率在2.7%~48%之间，显著高于一般人群。特发性肺纤维化合并肺癌（Idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer，IPF-LC）患者中非小细胞肺癌是最主要的肺癌组织类型，且大多数肿瘤位于肺外周。下面我们从三个方面来看为何特发性肺纤维化易合并肺癌。

1. 遗传学与表观遗传学

近年来，随着表观遗传学的不断深入研究，DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA的调控等被认为是表观遗传学调控的主要机制。Yang等在鉴定了IPF中2130个异常甲基化区域后，发现IPF患者肺组织中有几千个基因的表达存在差异，进一步表明DNA异常甲基化可能通过影响特定基因的表达从而参与IPF的发病。基因启动子区域CpG岛和全基因组的异常甲基化均可导致肿瘤生长，被认为是癌症的一个重要特征，可作为诊断癌症的一种特异性方法。Rabinovich等使用CpG岛微阵列技术分析了IPF的甲基化模式，发现在其甲基化模式发生改变的CpG岛中，有65%的CpG岛在肺癌样本中也发生了改变，说明IPF的甲基化模式与肺癌有部分相似。

2. 细胞间通讯及信号转导通路

IPF与肺癌在生物学上有着密切联系，这两种疾病的基本致病特征都是细胞间通讯的改变或信号转导通路的异常。如缝隙连接蛋白43(Cx43)作为一种沟通细胞间信息的跨膜蛋白，参与细胞增殖和组织修复，它的低表达或表达缺失在IPF与肺癌中均有被发现，被认为可能是IPF-LC增殖不受控制的原因之一。另一个如PI3K/AKT通路是细胞增殖、分化、粘附和存活的主要信号通路；当PI3K/AKT信号通路被激活时，不仅可以抑制纤维母细胞死亡受体介导的细胞凋亡，增加促成纤维细胞生存的蛋白激酶表达，促进IPF的发生；而且能够增强细胞对缺氧和营养缺乏的耐受能力，促进细胞存活和增殖、抑制细胞凋亡从而辅助肿瘤生长，同时也可以通过参与血管形成来促进肿瘤转移。

3. 上皮细胞—间充质转化

上皮细胞－间充质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）是多种组织上皮损伤、纤维化以及细胞迁移的重要机制。癌症进展的一个关键步骤是癌细胞通过周围组织和血管向远处迁移，而EMT可以使细胞间黏附丧失，使癌细胞获得迁移、侵袭，最终转移的能力。EMT可以诱导产生TGF-β、FGF2、EGF等细胞因子，其中TGF-β涉及多种细胞功能，是EMT的关键调控因子，其介导的多种机制可促进肺纤维化的发生。在慢性肺损伤或可溶性介质持续刺激下，TGF-β可以使肌成纤维细胞发生活化和分化，造成成纤维细胞和其他间充质细胞增殖积累，与此同时，肺纤维化基质本身也可以促进持续的肌成纤维细胞存活和积累，使细胞外基质蛋白过度沉积，导致气体交换减少，肺功能受损，最终形成IPF。

参考文献

张琴霞,张海福,王建军,吕群.特发性肺纤维化合并肺癌的研究进展[J].临床肺科杂志,2020,25(06):948-952.