【非小细胞肺癌患者招募】c-Met抑制剂——谷美替尼招募c-Met改变的晚期非小细胞肺癌患者

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，5年生存率仅为15.6%。目前基于驱动基因的靶向治疗的发展改变了晚期NSCLC患者的治疗模式；肺癌进入分子分型时代，包括肿瘤血管生成治疗靶点、 EGFR 治疗靶点、ALK 基因与 ROS1 基因重排靶点等相应靶向药物的临床应用，使肺癌患者的生存期不断延长，虽然现有的靶向药物证明有良好的疗效，但是大部分患者最终仍会出现肿瘤复发。c-MET被认为是继EGFR基因突变和ALK基因融合之后，非小细胞肺癌又一个重要的驱动基因。

谷美替尼（SCC244）是基于cMet这一新型激酶靶点的原创新药，是一个经上海药物所通过药物设计、合成、筛选和反复优化，最终获得结构全新、拥有自主知识产权的新型cMet抑制剂。通过对其开展的体内外药效学、作用机制、药物代谢动力学以安全性评价研究表明，SCC244是一个安全、有效、质量可控的抗肿瘤候选药物。

最近，一项评估口服谷美替尼(SCC244，一种高度选择性c-Met抑制剂)在具有c-MET改变的晚期非小细胞肺癌患者中有效性和安全性的多国、多中心、开放Ib/II期临床研究正在进行患者招募，请大家珍惜机会。

要点提示

（1）年龄≥18岁且≤80岁的男性或女性患者（或者按照当地法规已经成年）

（2）经组织或细胞学诊断的非小细胞肺癌（IIIb/IV）（包括肺肉瘤样癌）

（3）含有经中心实验室确认MET 14外显子跳变，既往标准治疗失败（含铂化疗方案包括新辅助、辅助化疗）、化疗不耐受或者不适合进行化 疗的，既往未接受过另一种c-Met抑制剂治疗的患者。

（4）患者必须提供有效且合格的组织样本（新鲜活检或留档的肿瘤组织样本都可以）。

（5）排除发生有脑转移相关症状的，而且在神经学上不稳定的中枢神经系统CNS转移，或者需要增加类固醇剂量来控制CNS疾病的患者(注意：CNS转移已经得到控制的患者可以参加本次试验）。

研究者信息及联系电话

1. 主要研究者信息

单位名称：华中科技大学附属协和医院肿瘤中心

姓名：董晓荣  教授

职称：主任医师

电话：027-85728022

通讯地址：湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心

研究咨询人员：卢筱黎__13871244098

试验药物简介

谷美替尼（SCC244）是一种有效的特异性c-Met抑制剂

本试验的适应症是c-Met跳变的NSCLC

注册分类：原化药药品类1.1类

规格：50mg/片

作用机制：

SCC244特异性靶向抑制肝细胞生长因子受体c-Met激酶活性，具有显著的体内外抗肿瘤活性。

药品试验背景

近年来，越来越多的证据表明MET抑制剂在MET 14外显子跳变的晚期NSCLC患者中取得了良好的抗肿瘤效果，提示MET 14外显子跳变或可作为非小细胞肺癌患者治疗的新靶点；2016年美国临床肿瘤学会年会上报告了一项关于克唑替尼治疗MET 14外显子跳变晚期非小细胞肺癌患者Ⅰ/Ⅱ期临床研究，结果显示在15例可评估疗效的患者中，10例患者疗效评价部分缓解（partial response, PR）(67%), 其中5例确定PR，另5例未确定[5]。在2018年美国临床肿瘤学会年会上报告了一项评估Tepotinib在MET 14外显子跳变的非小细胞肺癌患者的临床研究，结果显示其ORR达到53.6%。

目前，克唑替尼、INC280、Tepotinib及Volintib 用于治疗MET 14外显子跳变晚期NSCLC患者的相关临床试验正在进行中；但目前尚无靶向MET 14外显子跳变的药物上市，MET 14外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者总的mOS仅为5-8月。。

谷美替尼（SCC244）是一种有效的特异性c-Met抑制剂，由中国科学院上海药物研究所和上海海和药物研究开发有限公司共同开发，共同拥有知识产权。

研究试验设计

本研究为多国、多中心、开放Ib/II期临床研究，计划入组53例含有MET 14 外显子跳变、既往标准治疗失败（含铂化疗方案包括新辅助、辅助化疗）、化疗不耐受或者不适合进行化疗的，未曾使用MET抑制剂治疗的经组织或细胞学诊断的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(包括肺肉瘤样癌)患者。 合格患者空腹状态下（服药前后至少2小时禁食）口服谷美替尼（SCC244） 的初始剂量为200mg（后期根据最新研究获得的数据进行剂量调整），每日一次，连续服药,3周为1个治疗周期，直至发生疾病进展、不可耐受的毒性、患者撤销知情同意、研究者认为患者不应该继续用药、失访、死亡或终止研究，以先发生者为准。

l试验范围：国际试验

招募对象

年龄≥18岁且≤80岁的男性或女性患者（或者按照当地法规已经成年）。
以下为详细招募信息，懂得较多的患者可以咨询看下，看不懂的患者只看文章开头即可，如果情况大概符合可直接联系工作人员咨询细节。

    入选标准：

符合入选本研究的患者必须满足所有下列标准：

1.能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）。

2.年龄≥18岁且≤80岁的男性或女性患者（或者按照当地法规已经成年）。

3.经组织或细胞学诊断的非小细胞肺癌（包括肺肉瘤样癌）。

4.肿瘤学分期：IIIb/IV。

5.既往标准治疗失败（含铂化疗方案包括新辅助、辅助化疗）、化疗不耐受或者不适合进行化疗的、经组织或细胞学诊断的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(包括肺肉瘤样癌)患者并且具备至少一种以下c-Met改变（既往当地实验室诊断或中心实验室诊断）的情况之一：（限Ⅰb期研究）

5.1 具有MET 14 外显子跳变或

5.2 MET扩增（GCN≥5）或

5.3 MET蛋白过表达(IHC3+)

在上述人群中，对于具有MET 14 外显子跳变的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌（包括肺肉瘤样癌）患者必须既往使用了MET抑制剂并且需要满足以下要求

a. 先前仅使用过一种MET抑制剂进行单药治疗。

b. 采用MET抑制剂治疗产生了下列定义的任何一种客观临床获益：

l有文件记载的部分或完全缓解（RECIST或WHO ）

l开始采用MET抑制剂后获得了明显而持久的（≥6个月）临床获益（RECIST 或 WHO 定义的病情稳定）。

c. 最近90天连续接受MET抑制剂治疗时疾病发生了系统性进展（根据RECIST或WHO的定义）。

6.含有经中心实验室确认MET 14外显子跳变，既往标准治疗失败（含铂化疗方案包括新辅助、辅助化疗）、化疗不耐受或者不适合进行化疗的的患者 （限Ⅱ期研究）。

7. 患者必须提供有效且合格的组织样本（新鲜活检或留档的肿瘤组织样本都可以）。

8. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）至少存在一处可测量的靶病灶。

9. ECOG体能状况评分0-1。

10.具有足够的骨髓、肝肾器官功能

10.1 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；

10.2 血红蛋白≥ 9g/dL；

10.3 血小板计数≥ 75×109/L；

10.4 血清总胆红素≤正常值上限（ULN）（如果患者存在肝转移，则≤ 3 ×ULN）；

10.5 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酸氨基转移酶（ALT)和碱性磷酸酶均≤ 2.5×ULN（如果患者存在肝转移，则≤5×ULN）；

10.6 血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥50mL/min（根据Cockroft-Gault公式计算）。国际标准化比值（INR）≤1.5，或活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN。

排除标准：有资格被纳入本次研究的患者禁止存在下列标准中的任何一种情况：

1.有对EGFR、ALK、ROS1靶向药物敏感的基因变异。

2.发生有脑转移相关症状的，而且在神经学上不稳定的中枢神经系统CNS转移，或者需要增加类固醇剂量来控制CNS疾病。(注意：CNS转移已经得到控制的患者可以参加本次试验。在进入研究之前，患者必须已经完成了放疗，或者CNS肿瘤转移手术治疗后至少两周以上。患者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在CNS影像学检查中也没有发现新的问题。如果患者需要使用类固醇来治疗CNS转移，那么至少在进入研究前的两周，他们的类固醇治疗剂量已经达到稳定治疗且稳定≥3个月。

3.既往接受过另一种c-Met抑制剂的治疗（仅适用Ⅱ期研究）。

4.既往或目前合并其他恶性肿瘤（过去5年内已得到有效控制的非黑色素瘤皮肤癌、原位乳腺癌或原位宫颈癌及浅表性膀胱癌除外）。

5.根据研究者的判断，患者预计生存期<3个月。

6.心血管系统疾病符合下面任一条：

• 心功能≥NYHA II级的充血性心力衰竭；

• 需要药物治疗的严重心律失常；

• 首次给药前6个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术；

• 左心室射血分数（LVEF） < 50%；

• 校正QT间期（QTc）男性> 450毫秒，女性＞470毫秒，或存在尖端扭转型室性心动过速的危险因素如经研究者判断有临床意义的低钾血症、长QT综合征家族史或家族性心律失常史（如预激综合征）；

• 未能有效控制的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；

7.既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤CTCAE 1级，除外脱发和铂类药物引起的≤CTCAE 2级外周神经毒性。

8.已知HIV感染，活动性肝炎患者。

9.对谷美替尼（SCC244）同类药物或其赋形剂过敏。

10.距本研究首次给药，接受的任何抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗、生物治疗、或者激素治疗等）少于4周或少于5个半衰期。

11.首次给研究药前4周内接受过根治性放疗（包括超过25%骨髓放疗），或2周内接受过针对骨转移病灶的局部姑息性放疗。

12.首次给研究药物前28天内接受过大手术或显著创伤性损伤。

13.研究期间需要接受禁止合并应用的药物治疗（明确的CYP3A4酶抑制剂或诱导剂）、不能中断使用可能导致 QTc间期延长或尖端扭转性室性心动过速药物（如抗心律失常药）的患者。

14.首次给研究药物前仍处于其它干预性临床试验末次治疗的4周内或5个半衰期内。

15.妊娠期或哺乳期女性患者。妊娠的定义是妇女处于受孕后至妊娠终止之前的状态，可以通过实验室hCG检查阳性（＞5 mIU/mL）来确认。

16.有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性，不接受在试验过程中直至治疗结束后12个月内使用高度有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂）的患者。怀孕可能性的界定：如果一名妇女自发性停经达12个月，而且具有适当的临床特征（例如合适的年龄、血管舒缩病史）或者接受过双侧卵巢切除术（伴有或不伴有子宫切除术）或者输卵管结扎术后至少6周，则认为该妇女处于绝经后状态，应该不会怀孕。如果一名妇女只是接受了卵巢切除术，那么只有在对激素水平进行随访评估之后确认了生殖能力的情况下才能认为她不再有怀孕的可能。

17.研究者认为，患者存在任何不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的任何疾病或医学状态，包括器官移植患者、精神类药物滥用、酗酒或吸毒史。18.研究者认为，可能影响研究结果的严重的、无法控制的伴随疾病，包括但不限于严重感染、糖尿病、心脑血管疾病或肺部疾病等。

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