糖皮质激素在血液系统疾病中的应用

一、概述

       糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带细胞所合成和分泌的一种肾上腺内分泌激素，也称肾上腺糖皮质激素，这类激素对糖的代谢作用强而对钠钾的代谢作用相对较弱。

肾上腺皮质激素的作用是多方面的，它们可影响糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、嘌呤代谢以及机体的水和电解质平衡等。心血管系统、肾脏、骨骼肌、神经系统及免疫系统功能也受影响。此外，还有抗应激作用。因此，肾上腺皮质是一个维持机体稳态平衡的器官。首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科吴学宾

       根据机体状态及环境条件的不同，一定量的肾上腺皮质激素可以显示生理或药理作用。在合适条件下，小剂量的肾上腺皮质激素可维持肾上腺切除动物的生命，但在不利条件下则要大剂量的肾上腺皮质激素才能维持生存。肾上腺皮质激素的调节作用非常复杂，天然及人工合成的肾上腺皮质激素的钠潴留、肝糖原沉积以及抗炎作用强度有明显的不同。一般地，根据肾上腺皮质激素对糖代谢及无机盐代谢作用强度不同，将其分为糖皮质激素和盐皮质激素。血液系统疾病所应用的激素主要是糖皮质激素，天然的肾上腺皮质类固醇（皮质醇、可的松）及人工合成的肾上腺皮质类固醇（强的松、PSL？）是糖皮质类固醇，可的松龙介于二者之间，对上述两方面皆有明显作用。

二、糖皮质激素的基本生理药理作用

       糖皮质激素的主要作用有：抗炎、抗过敏、抗休克和抗毒素作用。

1、抗炎作用：糖皮质激素在药理剂量时能抗感染性和非感染性炎症，减轻充血、降低毛细血管的通透性，抑制炎症细胞（淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞等）向炎症部位移动，阻止炎症介质如激肽类、组织胺、慢反应物质等发生反应，抑制吞噬细胞的功能，稳定溶酶体膜，阻止补体参与炎性反应，抑制炎症后组织损伤的修复等。

2、抗过敏（免疫抑制）作用：药理剂量的糖皮质激素可影响免疫反应的多个环节，包括可抑制巨噬细胞的吞噬功能，降低网状内皮系统消除颗粒或细胞的作用，可使淋巴细胞溶解，以致淋巴结、脾及胸腺中淋巴细胞耗竭。此作用对T细胞较明显，其中辅助性T细胞减少更显著。同时，糖皮质激素还可以降低自身免疫性抗体水平。因此，糖皮质激素在缓解过敏反应以及自身免疫性疾病的症状，对抗异体器官移植的排异等方面具有重要的意义。

3、抗休克作用：糖皮质激素可解除小动脉痉挛，增强心肌收缩力，改善微循环，对中毒性休克、低血容量性休克、心源性休克等都有对抗作用。

4、抗毒素作用：糖皮质激素能提高机体对有害刺激的应激能力，减轻细菌内毒素对机体的损害，缓解毒血症症状，也能减少内热源的释放，对感染毒血症的高热有退热作用。

5、其他作用：增高肝糖原，升高血糖；提高蛋白质的分解代谢；参与脂肪代谢，改变机体脂肪分布，形成向心性肥胖；增强钠离子的再吸收以及钾、钙、磷的排泄；减轻结缔组织的病理性增生；提高中枢神经系统的兴奋性；促进胃酸及胃蛋白酶的分解；对血液及造血系统的作用等。

三、糖皮质激素在血液系统疾病中的应用

临床上，对于血液系统疾病的应用非常广泛，无论在红细胞系统、血小板系统以及白细胞淋巴细胞系统等都得到广泛应用，是血液病治疗的主要药物之一。

1、  基本的生理及药理作用：

⑴、对血液及造血系统的基本作用：糖皮质激素可使红细胞和血红蛋白含量增加；可使血小板增多；提高纤维蛋白原浓度及抗纤维蛋白溶酶的作用，增加凝血因子，缩短凝血时间。可使血液中嗜酸细胞、淋巴细胞及单核细胞减少，抑制白细胞、巨噬细胞的移动。可促进骨髓中粒细胞生成并向外周释放，抑制淋巴细胞的生成，引起外周血中性粒细胞增高淋巴细胞减少。

⑵、对蛋白及磷脂代谢的作用：糖皮质激素的作用机制主要是控制蛋白质合成速率，在敏感的细胞浆中，与受体蛋白结合，从而形成类固醇-受体复合物，此受体复合物构型变化后进入细胞核中，与染色质结合，从而影响RNA的转录，至于对RNA转录是促进还是抑制，依组织不同而异。在某些组织中（如肝细胞组织）它促进RNA的转录，但对另一些组织如淋巴组织及纤维母细胞，它可抑制RNA的转录。近年报告，皮质类固醇在淋巴细胞中促进抑制性蛋白的合成，因而引起分解抑制。

总之，糖皮质激素在血液系统疾病中的药理作用概括为：免疫抑制作用和刺激骨髓造血

免疫抑制

  抑制单核细胞对抗原的吞噬与呈递

  溶解淋巴细胞(抑制细胞免疫和体液免疫)

刺激骨髓造血功能：

  增加红细胞和血红蛋白含量(作用较弱)

2、    在血液系统疾病中的应用：包括白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少、白细胞减少、干细胞移植等。

3、  糖皮质激素类药物的相对效价及等效剂量

糖皮质激素类药物的相对效价及等效剂量

药   物

大致的相对强度

抗炎等效剂量

   （mg）

血浆生物半衰期

（t1/2）(分钟)

抗炎作用

钠潴留作用

氢化可的松

      1.0

       1.0

     20

    90

可的松

      0.8

       0.8

     25

    —

泼尼松

      4.0

       0.8

     5

    60

泼尼松龙

      4.0

       0.8

     5

    200

甲泼尼龙

      5.0

       0.5

     4

    30

氟氢可的松

      10.0

       125

     —

    —

曲安西龙

      5.0

       很小

     4

    —

地塞米松

      25.0

       很小

     0.75

    190

倍他米松

      25.0

       很小

     0.75

    —

4、  糖皮质激素的使用方法

⑴、大剂量冲击疗法：在短时间内用大剂量激素进行治疗，如用于急性再生障碍性贫血、ITP、急性溶血等。

⑵、一般剂量长期疗法：一定剂量的激素使用，在产生疗效后，逐渐减剂量至最小维持剂量，持续数月不等。如治疗ITP、慢性溶血性贫血、血液肿瘤，骨髓移植后的排异反应等。

四、糖皮质激素治疗血液病的适应症

1、非恶性血液病：再生障碍性贫血（AA）、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、特发性血小板减少性紫癜（ITP）、过敏性紫癜

2、恶性血液病：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤

五、非恶性血液病的治疗

1、再生障碍性贫血

⑴、单纯红细胞再生障碍性贫血：为骨髓中红系细胞显著减少或缺如所致的一种贫血，本病被认为与自身免疫和胸腺肿瘤有密切关系。

本病分先天性和获得性两种：

先天性者发病机制不祥，可能为多因素导致的遗传性疾病（Diamond-Blackfan贫血）。

获得性者与合并胸腺瘤有关，也有与慢性淋巴细胞白血病以及药物有关。

临床表现：贫血时唯一的症状和体征。正细胞正色素性贫血，网织红细胞绝对值减少，白细胞和血小板正常。

治疗：首选糖皮质激素：初始剂量：泼尼松40-60mg/d，减量：待血红蛋白升到正常，每周递减10mg/d，至5-10mg/d，(如果3-4周治疗无效，开始减停)，维持：5-10mg/d，维持时间3-6个月。

（2）、再生障碍性贫血：是一组由于化学、物理、生物因素以及不明原因所致的骨髓干细胞及/或造血微环境损伤，以致骨髓造血组织萎缩，被脂肪组织代替，全血细胞减少的临床综合征。

本病分先天（体质性）和获得性：

先天性再生障碍性贫血（Fanconi贫血）：常染色体隐性遗传。最重要的治疗方法是雄激素和糖皮质激素。也有用G-CSF，以及造血干细胞移植。

获得性再生障碍性贫血：即再生障碍性贫血。由于物理、化学、生物以及不明原因造成。临床分为：慢性型（非重症再障）和急性型（重症再障）。临床表现为不同程度的感染、出血和贫血。

治疗：非重型再障: 不推荐应用糖皮质激素

重型再障: 以强化免疫抑制治疗(IST)或造血干细胞移植(HSCT)为首选。目前国内外推荐ATG为首选。糖皮质激素可与之联合。大剂量甲泼尼龙： 20-30mg/kg.d, iv,连用3天，每4-7天剂量减半，减至1mg/kg.d，随后  根据具体情况进行维持；或者用至14天停药。有效率20%

关于糖皮质激素在AA患者中的运用：肾上腺皮质激素并无刺激多能干细胞的作用，动物实验长期应用这类激素可促使红髓脂肪化。可抑制免疫功能，增加严重感染的危险性。但在重症再障可与其他免疫抑制剂等作冲击治疗。

2、自身免疫性溶血性贫血

（1）作用机制：

作用于淋巴细胞和浆细胞，减少抗体产生：治疗有效的病例，无论直接或间接抗球蛋白试验效价都减低。

改善抗体对红细胞膜上抗原亲和力：激素治疗48小时后，红细胞上吸附抗体量减少而血清中游离抗体量增多。

减少巨噬细胞上的IgG和C3受体或抑制受体与红细胞的结合能力：通常在激素使用4~5天，单核-巨噬细胞系统清除致敏红细胞的能力即下降，尤以抗体致敏者。

（2）、使用方法：

起始剂量：泼尼松1-1.5mg/kg·d，清晨8点口服，如肝功能异常则选用甲泼尼龙。约1周后红细胞开始升高

减量时机：血红蛋白达到100g/L以上开始减量

减量方法：每周递减10-15mg/d，减至30mg/d后，每周递减5mg/d，减至15mg/d后，每两周减少2.5mg/d

维持剂量：5-10mg/d维持3-6个月

3、特发性血小板减少性紫癜

（1）、作用机制：

减少异常PAIg生成及减轻抗原抗体反应：减少血小板的破坏

抑制血小板抗体与血小板膜的结合：减少血小板的破坏

抑制单核-巨噬细胞系统（尤其是脾脏）对血小板的破坏：使血小板生存时间延长

改善毛细血管的通透性；

刺激骨髓造血及血小板向外周血的释放。

（2）、使用方法：

起始剂量：泼尼松：30-60mg/d，顿服。病情严重者用等量地塞米松或甲泼尼龙静脉给药，好转后改口服

减量阶段：血小板正常或接近正常后，每周递减5mg

维持：5-10mg/d，维持3-6个月

疗效：激素首选治疗的近期有效率约80％

英国血液学会标准化委员会推荐的方案：

起始剂量：泼尼松/泼尼松龙1mg/kg.d，2-4周出现疗效，之后开始减量，如果4周无效尽快减停

减量阶段：每周递减5mg

维持：5-10mg/d，维持3-6个月

疗效： 2/3患者首选糖皮质激素治疗，近期有效率约80％

（3）、近年使用大剂量地塞米松治疗ITP的方案，且已经作为欧美指南中的推荐用法：

剂量40mg/d×4天

无效患者可在半月至一月后重复

有效率85%左右

应用地塞米松后是否需要维持治疗，用何种药物维持，目前尚无定

（4）、注意事项

起始剂量2-3周内大多数患者血小板升高较快，但是部分患者3-4周血小板才会有升高。所以，在应用激素早期不要急于减量或者停药。大剂量激素不宜长期维持，如确实无效应尽快减停

激素治疗目标：临床出血倾向缓解；血小板稳定在相对安全水平(50×109/L左右)，即可将激素减至最小剂量或者停用。不必长期大量应用激素使血小板达到正常水平。

（5）、关于儿童ITP的激素治疗：

口服泼尼松龙：1-2mg/kg.d，在2周出现疗效，最长2-3周停药

口服大剂量甲强龙：30mg/kg.d×3d，20mg/kg.d×4d.如果第30天PLT小于20×109/L，每月重复一次，共6次

（6）、关于孕妇ITP的激素治疗：

如果治疗周期很短, 比如从妊娠第三个三月开始,皮质类固醇应是最佳的价效比选择。推荐初始剂量为1mg/kg(应根据妊娠期体重), 随后逐渐减量至能维持正常血液学稳定的最小有效剂量。必须仔细监测诸如高血压、糖尿病、骨质疏松症、体重过度增加和精神病

等明显的副作用。由于强的松龙90%在胎盘中代谢,胎儿不太可能发生类似肾上腺机能抑制等严重的副作用。唯一的系统性研究显示母亲服用低剂量的类固醇对胎儿血小板计数升高没有益处。如果应用类固醇治疗时间延长, 发生严重的副反应或者需要较大的维持剂量(强的松龙大约>7.5mg/d), 应考虑IVIG治疗。在妊娠妇女没有关于类固醇和IVIG的比较性实验研

究。

对于那些有严重症状且对口服类固醇或IVIG反应差的妇女可选择的治疗包括大剂量静脉应用甲基强的松龙(100mg), 也可以与IVIG或硫唑嘌呤合用。一些有意义的资料显示, 后者对母亲或胎儿似乎不会引起严重的问题。

（7）、难治性ITP中大剂量激素的应用

口服地塞米松：40mg/d×4d，每28d进行一次，共6次，但是副作用明显

静脉应用甲泼尼龙：

    30mg/kg.d×3d,

    20mg/kg.d×4d,

    5mg/kg.d×7d,

    2mg/kg.d×7d,

    1mg/kg.d×7d

4、  过敏性紫癜

（1）、作用机制：

抑制抗原-抗体反应

改善毛细血管通透性

（2）、适应类型

皮肤型和关节型首选糖皮质激素，也有人为对腹型和关节型有效，对皮肤型和肾型效果不佳。对肾型可能无效，也不能预防肾炎并发症的发生。肾型多与CTX联合应用

（3）、用法：

起始剂量： 强的松30-40mg/d，或地塞米松4.5-6mg/d

病情严重者：选用起效快的氢化考的松100-200mg/d或地塞米松20mg/d或甲基泼尼松龙20-40mg/d ，连用3天，以后减量

减量和维持阶段：不定。有作者认为需要3-4月

六、恶性血液病的治疗

1、急性淋巴细胞白血病：

（1）、机制：

对增生周期中的细胞有杀伤作用

可以部分减轻化疗的副作用：如增加食欲等

（2）、治疗方案

VDLP方案：

VCR     1.5mg/m2/d，    i.v.    d1,8,15,22

DNR     40-50mg/m2/d，i.v.    d1-3

L-ASP   6000U/m2/d，   i.v.    d17-28

Pred.   60mg/m2/d          po    d1-14，d15始逐渐减量至d28停用

VDCP方案：

VCR  1.5mg/m2/d，        i.v.    d1,8,15,22

DNR  40-50mg/m2/d，   i.v.     d1-3, 15-17

CTX  600mg/m2/d，       i.v.     d1,15

Pred. 40-60mg/m2/d       po     d1-14，d15始逐渐减量至d28停用

诱导缓解率75-90%

Hyper-CVAD方案(MADCC)：

CTX   300mg/m2/q12h，i.v.   d1-3

VCR   2mg，                   i.v.   d4，11

ADM   50mg/m2                     i.v.   d4

Dex   40mg                     i.v.   d1-4，d11-14

诱导缓解率90%， 难治ALL CR率40-50%

注：Dex在ALL治疗效果优于Pred，体外更强的抗白血病活性，更高的血药浓度，更易透过血脑屏障，近年有将Dex替代Pred的趋势。

2、何杰金氏淋巴瘤（HL）

（1）、治疗方案：

MOPP：  

M(氮芥)             6mg/m2     i.v.  d1、d8

O(长春新碱)     1.4mg/m2   i.v.  d1、d8

P(甲基苄肼)     100mg/m2  po   d1-14

P(泼尼松)         40mg/m2    po   d1-14

每28天重复一次，缓解率70-80%

COPP：  

C(环磷酰胺)     650mg/m2   i.v.  d1、d8

O(长春新碱)     1.4mg/m2    i.v.  d1、d8

P(甲基苄肼)     100mg/m2   po   d1-14

P(泼尼松)        40mg/m2      po   d1-14

每28天重复一次，缓解率70-80%

（2）、注意事项

氮芥具有生殖细胞杀伤作用，因此，对于生育期患者，应予以充分的告知

已证明：影响MOPP对HD患者的

主要不利因素为：经过大剂量化疗、IV期、多发性结外病变、“B”症状、年龄大于40岁、淋巴细胞消减型、骨髓受累。

次要不利因素：男性、巨大肿块、外周血液中淋巴细胞减少。

3、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）

（1）、治疗方案：

CHOP方案：CTX 750mg/m2 i.v. d1

          ADM 50mg/m2  i.v. d1

          VCR 1.4mg/m2 i.v. d1

          Pred. 100mg/d  p.o. d1-5或Dex

          每21天一个周期

COP方案： CTX 600mg/m2  i.v. d1

          VCR 1.4mg/m2  i.v. d1

          Pred. 40mg/d  p.o. d1-14 

          每21天一个周期

COPP方案：CTX 650mg/m2 i.v. d1

          VCR 1.4mg/m2 i.v. d1

          PCB 100mg/d p.o. d1-14

          Pred. 40mg/d p.o. d1-14 

          每28天一个周期

（2）、注意事项

CHOP目前仍然是治疗NHL的基本标准方案。

新药的开发应用也基本上是在原方案的基础上组成新的方案，如R-CHOP等。

5、  多发性骨髓瘤

（1）、治疗方案

MP方案：                 

   Melphalan 0.25mg/kg或8mg/m2 po  d1-4

   Pred      60mg /m2  po  d1-4

   每4-6周重复，有效率40-60％

M2方案(VBMCP方案) 

   VCR             1.2mg/m2  iv drip d1

   BCNU          20mg/m2  iv drip d1

   Melphalan   8mg/m2  po d1-4

   CTX             400mg/m2  iv drip d1

   Pred            40-60mg/m2  po d1-14

   间歇2周，5周为一疗程：有效率60%

VAD方案： 

    VCR   0.4mg iv  drip 24h d1-4

    ADM   10mg/m2   iv  drip 24h d1-4

    Dex   40mg  po  d1-d4 d9-d12 d17-20

    有效率55-84%

DVD方案：

    VCR    0.4mg      iv  drip  24h  d1-4

    Doxil   40mg/m2  iv  drip  d1

    Dex     40mg       po  d1-d4  d9-d12  d17-20

    有效率80％

单用激素：Dex   40mg  po d1-4,d9-12,d17-20

TD方案：

    Thal(沙利度胺)  100-600mg/d  po

    Dex   40mg  po d1-4,d9-12,d17-20

    有效率60％

Velcade + Dex：

    Velcade 1.3mg/m2 iv drip d1,d4,d8,d11

    Dex 40mg  po d1-4,d9-12,d17-20

    21天一个疗程，重复6-8个疗程

（2）、注意事项

马法兰（Melphalan，苯丙氨酸氮芥）属于烷化剂氮芥类药物，对肾、干细胞都有较强的毒性，因此，对于肾功能不全或拟行造血干细胞移植的患者，宜选用不含M的化疗方案。