打破本本教条超范围和超说明书用药成就世界医药典范

打破本本教条 超范围和超说明书用药成就世界医药典范

——旧药新用、超说明书用药以拯救生命

通过寻找新的靶点、递送方法和制剂来重新利用现有药物是一种很有前景的方法，可以加快开发急需的治疗方法

哈佛大学韦斯研究所

除了“SARS-CoV-2”和“细胞因子风暴”，COVID-19大流行还向公共词典中添加了一系列奇怪的药物名称：羟氯喹、托珠单抗、伊维菌素、阿托伐醌。虽然我们中的许多人都是第一次听到这些名字，但所有这些药物都已经存在了几十年。

正是由于研究人员在全球范围内试图确定显示出对新型冠状病毒有效的东西，才将这些东西带到了大众面前，并希望其中一些药物可以被重新用于治疗COVID-19。

将现有药物用于新用途的过程已被临床医生非正式地实践多年。在米国，医生可以为任何情况的患者开出任何FDA批准的药物，甚至是技术上不允许使用该药物治疗的“超适应症”。

事实上，据估计，如今近40%的处方都是超说明书用药。这种做法在癌症治疗中尤其常见，因为一种被批准用于一种癌症的化疗药物实际上可能针对许多不同类型的肿瘤。

米国医生喝完咖啡，大笔一挥，近40%的处方都是超说明书用药

尽管被医生广泛使用，但在制药和生物技术行业，改造药物一直处于新药的次要地位，部分原因是现有药物已经商业化，因此很难获得新的专利。然而，越来越多的人认为，转向FDA已经确认安全的药物是快速为患者提供有效治疗的有吸引力的策略。

Don Ingber 博士是哈佛大学韦斯研究所的创始主任、哈佛医学院和波士顿儿童医院血管生物学的Judah Folkman教授、以及哈佛John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)的生物工程教授，Don Ingber 博士指出：

大多数学者传统上专注于基础机制研究，希望有一天其他人能开发出针对特定生物靶点的药物。但随着过去几十年生物技术的爆发，越来越多的科学家现在希望他们的工作有切实的、近期的影响，而重新利用现有的药物是实现这一目标的一种方法。

在与COVID的竞赛中一马当先

当试图将药物用于其他用途时，有三种一般方法：

1. 证明治疗一种疾病的现有药物对治疗另一种疾病有效

2. 以一种新的方式将现有药物输送到体内，以提高其安全性和/或有效性

3. 对现有药物进行化学修饰，以创造一种更安全、更有效的新实体，或将治疗扩展到更多的疾病

第一项策略主导了抗击COVID-19的斗争，其中的首要任务是速度。与世界各地的许多实验室一样，2020年3月，Ingber的实验室迅速将研究重点放在确定对SARS-CoV-2有活性的现有药物上。

与大多数实验室在培养皿中对细胞进行药物测试不同，Ingber的团队在人体器官芯片(human Organ chip)中进行了测试。这种微流控装置被发现比传统的体外培养或许多动物模型中培养的人体细胞更能忠实地模拟人体器官的功能。

他们的研究让他们发现，1948年首次合成的抗疟药阿莫地喹(amodiaquine)可以将人肺气道芯片中细胞的感染率降低约60%。

研究本地SARS-CoV-2的合作者在体外和动物模型中验证了这些结果，因此将该药纳入正在进行的针对COVID-19的ANTICOV临床试验，该试验在非洲13个不同国家的19个研究中心开展，阿莫地喹在非洲很容易获得。

Ingber指出：

阿莫地喹是一个很好的例子，它成功地让一种重新用途的药物通过其速度来确定其解决全球流行病的潜力，多年来，我们在许多项目中都对药物进行了改变用途再利用。

这是我们DARPA THoR和Biostasis项目的中心焦点，这些项目利用了计算人工智能方法和CogniXense等技术。

继阿莫地喹之后，在使用人类肺泡芯片的研究中，发现另一种名为阿泽利拉贡(azeliragon)的现有药物可以减轻与病毒感染相关的炎症，并于2022年初被授权给Cantex Pharmaceuticals用于治疗COVID-19。该公司按计划应在去年晚些时候开始对该药物进行人体第二阶段试验。

不是药的问题，是递送的问题

为一种已经获得专利或仿制药的老药寻找新的用途，与从零开始开发一种药物并为其申请新的专利相比，不具有相同的法律保护和经济利益。这一现实意味着，对于制药公司来说，改头换面的药物往往没有新药那么有吸引力，即使这些药物本身具有巨大的治疗前景。

韦斯研究所的核心教员Dave Mooney博士在实验室一直在努力寻找通过改变药物的递送机制来提高现有药物的疗效的方法——这是重新利用药物的第二种方法。

Mooney指出：

今天存在的许多分子化合物，我们知道它们可以很好地对抗常见的疾病，如炎症、癌症和损伤。但它们从未进入患者体内，因为它们在摄入或注射后在体内的持续时间不够长，而这是两种首选的给药方式。

它们通常需要大剂量或频繁注射来显示任何治疗效果，这可能对病人来说毒性太大而无法处理。

Mooney的团队找到了解决这个问题的方法，他们用海藻酸盐(一种存在于褐藻细胞壁中的天然生物聚合物)制成了一种灵活的、可调节的水凝胶。

这些水凝胶可以装载药物，然后注射到患者的疾病部位。一旦注射，它们会以局部和持续的方式释放治疗药物，通常会减少所需的剂量、毒副作用和治疗频率。

这种方法已经获得了许多成功的应用，并已被几家公司授权进行商业化。其中一家名为Alkem Laboratories Ltd.的公司是印度领先的制药制造商，计划使用该技术为患有外周动脉疾病(PAD)的患者提供天然生长因子。

这些生长因子多年来一直被认为可以刺激组织和神经再生，但到目前为止还没有用于临床，因为很难让它们集中在损伤部位。

这两种分子都是仿制药，这意味着它们的制造成本很低，而且可以广泛获得。在印度这样的国家，这种组合非常有吸引力。

在印度，有数百万人患有慢性疾病，但却没有财力支付较富裕国家的制药公司开发的昂贵药物。Alkem能够大规模生产负担得起的选择，有可能对世界各地的生活产生积极的影响。

借用身体治愈自己

另一种更有效地提供治疗的方法是利用身体本身来帮助药物克服它们和靶点之间的众多生物障碍。

Samir Mitragotri博士是韦斯核心成员，同时也是Hiller生物工程教授和Hansjörg 韦斯生物启发工程教授，Mitragotri将充满药物的纳米颗粒附着在红细胞和白细胞上，利用它们在全身自由移动的能力和它们独特的生物学行为。

由于肺部有许多分支状的毛细血管，因此在肺中发现了高密度的红细胞，这使它们成为传递一种叫做CXCL10的趋化因子的完美载体，CXCL10是一种吸引免疫细胞的小蛋白质，用于肺癌。

Mitragotri的团队还利用红细胞将常用化疗药物多柔比星(常引起严重的副作用)的纳米颗粒直接输送到肺部，显著降低了身体其他部位的毒性，并提高了药物到达小鼠肿瘤的百分比。

虽然红细胞主要留在血管中，但包括巨噬细胞在内的白细胞可以渗透到身体的大部分部位，寻找外来入侵者和行为不正常的细胞来中和。

Mitragotri的实验室在巨噬细胞上安装了纳米颗粒“背包”，里面装满了通用的复合干扰素γ (IFNγ)，当它们在老鼠体内遭遇癌症肿瘤时，它们能够保持激活状态，而正常情况下，这是巨噬细胞自我防御的一部分。他的团队目前正在研究这些创新的商业潜力。

旧药的新花样

最后，通过对现有药物进行化学修饰来调整其物理和治疗性质，可以重新利用它们。第三种方法在技术上创建了一种新的化学实体，FDA认为该化学实体是一种新药，因此必须经过漫长的药物审批过程。

但是，以现有药物作为药物发现的起点是有好处的：不仅可以为一种经过化学修饰的重新用途的药物申请新的专利，而且任何已经被FDA认为安全有效的化合物在其他用途上通常都可以更快地通过药物开发和批准过程。

Charles Reilly博士是由Ingber领导的韦斯研究所仿生治疗和诊断平台的高级工作人员，他使用分子动力学模拟来研究生物分子的结构和物理性质，创建了生物分子的计算模型，并已经开始使用这种方法来设计潜在的新药物。

2020年3月，他很快意识到自己无法识别出一种对抗SARS-CoV-2的新药，并让它迅速通过FDA，从而治疗当时生病的人。但他也知道，病毒会进化，需要更长期的药物来应对未来的变异。所以，当新型冠状病毒的病毒基因序列被公布，他开始对该病毒建模，并研究可能在几代病毒繁殖和突变中保持不变的区域。

他确定了病毒刺突蛋白的一个有希望的区域，以及一种现有的药物，该药物能够在多种变异株以及SARS和MERS等其他冠状病毒中与刺突蛋白结合。

然而，该候选药物最初被批准用于治疗癌症，并以治疗COVID-19不需要的方式影响身体。因此，Reilly在韦斯制药公司的药物化学家Joel Moore博士的帮助下，对药物进行了化学修饰，使其不再发挥原来的作用，但保留了抗冠状病毒的活性。

这种分子建模的成功应用给开放慈善基金会留下了深刻的印象，该基金会目前正在资助该团队使用类似的策略设计针对SARS和流感病毒的新药物。

Reilly指出：

我们不只是通过测试数百种现有的药物，这种尽可能多地应用理论来确定我们的最佳候选药物，然后进行实验评估的方法代表了药物再利用和药物发现之间真正有效的交叉交流。

Mitragotri的实验室也在使用现有的药物作为药物发现的切入点，最近的研究表明，使用透明质酸(一种天然存在的物质，润滑我们的眼睛和关节)作为“连接”分子，将仿制药相互连接，极大地提高了瑞喹莫特和贝萨罗汀在小鼠体内对抗黑色素瘤的活性，以及多柔比星和喜树碱对人类皮肤组织中非黑色素瘤癌细胞的杀灭能力。

韦斯研究所的许多其他小组正致力于开发新技术，从现有的药物中提取益处，以治疗从淋巴水肿到自闭症等一系列疾病。

Mitragotri指出：

有成千上万的分子已经被证明对人体的不同系统有治疗作用，我们才刚刚开始真正探索这些药物在不同的环境下、输送载体和化学状态下能做什么。

其中许多药物还远远没有发挥出治疗疾病的全部潜力，我们很幸运，在韦斯研究所和我们的合作机构有这么多优秀的人才和资源来发现和捕捉这些价值，并将其带给患者。