回顾左甲状腺素70年，展望甲减管理未来

原创 洪天配 甲状腺书院 2022-04-25 12:00

引  言

自人类首次认识甲状腺功能减退症（简称甲减）至今，已历经了170余年的时间，而左甲状腺素（LT4）治疗甲减也经过了70年历程。在近期的默克论坛上，来自北京大学第三医院内分泌科洪天配教授与各位同道一起回顾LT4治疗甲减70年历程，并就以下四个甲减临床管理的热点话题进行了深度解读。

回顾过去：左甲状腺素治疗甲减70年历程1

洪天配教授指出，1850年Curling首次报道了2例生长发育迟缓患儿的尸检报告中存在甲状腺缺失，这是人类首次认识到了甲状腺对健康具有重要影响。此后，Fagge、Gull、Kocher等学者陆续报道了甲减相关的临床表现，让人们逐渐深入地认识到了甲状腺与甲减之间的因果关系。1949年LT4研制成功，其克服了甲状腺素（T4）肠道吸收差的难题，在欧美国家上市后就很快得到广泛应用。自2012年起，LT4单药治疗已成为国内外指南推荐的甲减替代治疗的标准方案。

LT4刚上市时并不需要国家药监部门的监管，此后全球对于LT4片剂中LT4含量标准逐渐开始进行监管，经过了执行宽松的质量标准（90.0%-110.0%）到质量标准趋于严格（90%-105%）的监管过程（图1），2013年中国将LT4质量标准提高至95%-105%。2019年，优甲乐通过配方改良，实现了将有效成分含量提高至95%-105%，符合我国严格质量标准，可让更多甲减患者实现精确、稳定治疗，让更多的甲减患者从中获益。

图1. 左甲状腺素片剂质量监管标准的演变  

展望未来：聚焦甲减管理热点话题2
SCH与CVD有关吗？

大量研究表明，亚临床甲状腺功能减退症（SCH）与 心血管疾病（CVD）之间存在显著的相关性，但SCH究竟会对CVD造成哪些影响呢？洪天配教授指出：

✦  对心血管危险因素的影响：与甲状腺功能正常的对照组相比，无论是促甲状腺激素（TSH）< 10 mIU/L的SCH还是TSH ≥10 mIU/L的SCH，均可见总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高等血脂异常，还可出现颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加。此外，在SCH人群中，高血压和胰岛素抵抗的发生风险增加。

✦  对冠心病风险的影响：按年龄分层，在中青年（<65岁）人群中，SCH与冠心病风险增加相关的证据较为充分；在老年人（≥65岁）中，有心血管疾病史或高危因素、TSH ≥10 mIU/L的SCH亚组，可能增加冠心病风险。按TSH分层,在甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性的SCH患者中，冠心病发生风险随着TSH水平升高而增加（趋势性检验，P = 0.002）（图2）。

图2.不同TSH水平的SCH对冠心病风险的影响

✦  对心力衰竭风险的影响：按年龄分层，无论中青年或老年人群，均有证据显示，与对照组相比，SCH人群心力衰竭发生风险增加；按TSH分层，TSH ≥10 mIU/L的SCH亚组心力衰竭发生风险增加。此外，在确诊的心力衰竭患者中，SCH与心血管死亡或心力衰竭住院风险增加相关，提示甲状腺功能或可作为预测心力衰竭预后的指标。

✦  对心血管死亡或全因死亡风险的影响：按年龄分层，在中青年人群中，有充分证据显示，SCH与死亡风险增加相关；在老年人群中，未观察到SCH与死亡风险增加相关，仅个别研究发现高危亚组患者的死亡风险增加（图3）。

图3. 不同年龄组中SCH与心血管死亡或全因死亡的关系

SCH是否应考虑LT4治疗？

对于SCH是否应该进行干预这个问题，40年来一直争议不断。洪天配教授指出，现有证据显示：

✦  对于中青年SCH人群：已有研究显示，在中青年SCH人群中，LT4治疗能改善心功能并降低心血管事件风险。荟萃分析显示，LT4治疗在中青年SCH人群中还可降低全因死亡风险（图4）。

图4.LT4治疗对不同年龄SCH人群全因死亡风险的影响

✦  对于老年SCH人群：在老年SCH人群中，大多数现有的研究未观察到LT4能够改善心功能、降低心血管事件风险；仅有个别研究观察到，在慢性心力衰竭合并SCH患者中，LT4可改善心功能。此外，未观察到LT4能够降低全因死亡风险。

✦  对血脂的影响：现有证据显示，LT4可降低SCH患者的总胆固醇和LDL-C水平，还可能降低甘油三酯水平，但对于高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的影响目前尚存在不一致甚至相互矛盾的研究结果。

✦  对颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的影响：现有证据表明，在中青年SCH人群中，LT4能够降低CIMT，提示其可减缓或防止动脉粥样硬化进展。

✦  对甲减相关症状的影响：在SCH人群中，LT4对甲减相关症状影响的研究数据较为有限，且研究结果存在矛盾。

✦  对生活质量的影响：LT4对SCH生活质量影响的研究证据有限，结果也存在矛盾。尽管如此，现有的生活质量评分工具可能不足以敏感地检出LT4对老年SCH患者生活质量的轻微影响。

因此，目前国内外指南及核心综述对LT4治疗SCH的推荐意见如下：对于TSH <10 mIU/L的SCH患者，应根据患者的不同临床特征或特殊需求，结合患者的年龄做出个体化治疗决策；对于TSH ≥10 mIU/L的SCH患者，建议给予LT4治疗（图5）。

图5.目前国内外指南及核心综述关于SCH接受LT4治疗的相关推荐意见

是否考虑LT4/LT3联合治疗甲减？

在TSH已控制在正常范围内的甲减患者中，仍有5%～12%的患者存在类似甲减的症状，其中最常见的症状是疲劳、嗜睡、体重控制困难、记忆力降低。那么对于此类患者是否需要考虑LT4/LT3联合治疗呢？洪天配教授指出，汇总现有的研究数据，与LT4单药替代治疗相比，LT4/LT3联合治疗是否存在额外获益在不同的研究中结果相互矛盾，主要原因是现有LT4/LT3联合治疗与LT4单药治疗头对头比较的随机对照试验（RCT）存在许多设计方面的问题，其中包括受试者人群、样本量、干预方案、随访时间、研究终点等方面。因此，2021年美国、欧洲和英国三大甲状腺学会联合发表专家共识指出，未来设计LT4/LT3联合治疗的RCT研究应注意入组标准、干预方案、终点设计等三个方面（图6）。

图6.专家共识关于未来设计LT4/LT3联合治疗的RCT研究的相关注意事项

长期LT4治疗对临床甲减或SCH患者骨代谢的影响？

目前有关临床甲减或SCH对骨密度影响的研究较少，研究结论也不确定。临床甲减与SCH对骨折风险的影响似乎存在一定的差异，临床甲减患者骨折风险增加，而SCH与骨折风险则未见相关性。那么长期LT4治疗对临床甲减或SCH患者骨密度及骨折风险会造成哪些影响呢？洪天配教授指出：

✦  LT4对骨密度的影响：在临床甲减患者中，目前缺乏高质量的RCT研究，结论尚无法确定，但LT4可能加速骨转换率。在SCH患者中，近期的研究提示LT4不影响患者的骨密度。

✦  LT4对骨折风险的影响：目前缺乏高质量的RCT研究，结论尚无法确定。然而，LT4替代治疗不足或过量，均可能增加骨折风险（图7）。

图7.甲减患者长期LT4治疗对骨折风险的影响

小  结

通过洪天配教授的精彩讲解，我们可以了解到LT4经过70年的漫长发展历程，LT4已成为指南推荐的甲减替代治疗的标准方案，国家药监局对LT4片剂的质量监管标准也趋于严格，规定了有效成分LT4含量应达到95%-105%。此外，关于现阶段甲减临床管理的一些热点话题，洪天配教授通过汇总现有的研究证据做了针对性的解答。虽然目前还存在一些尚未解决的问题，但相信在不久的将来会得到较为明确的答案。