老年痴呆或有新疗法：靶向大脑免疫系统

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，简称“AD”）是影响全世界约4700万人的一种复杂的疾病。AD病人主要的临床症状之一是记忆和认知的渐进性衰退，目前还没有任何方法能治愈该疾病。该疾病的一个重要成因是神经元间形成淀粉样斑块沉积，影响了大脑功能。多年来众多制药公司一直在努力通过抑制神经元产生Aβ来治疗AD, 但取得的成效微乎其微。

近年来，大规模外显子测序研究发现，很多小胶质细胞基因上的突变与AD发病风险相关，提示大脑免疫功能紊乱可能与AD的病理进程相关。其中最具代表性的发现是，发现了髓样细胞触发性受体-2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2, TREM2）是多个神经退行性疾病的共有风险基因，其编码区R47H突变增加近3倍罹患AD的风险，同时也显著增加额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化病和帕金森病等的发病风险【1-3】。TREM2在大脑内的小胶质细胞中特异表达，其突变与AD风险的增加高度关联。但是，关于TREM2如何参与并影响AD病理进程尚不十分清楚。2017年，厦门大学神经科学研究所卜国军和陈小芬课题组曾揭示，TREM2的胞外可溶性片段（Soluble TREM2, sTREM2）能够通过调控PI3K/Akt激酶从而增强大脑小胶质细胞的存活、并刺激NF-kB介导的炎症因子的释放；TREM2编码区的突变使得sTREM2的这些生理功能受损，可能是其导致AD发生风险增加的原因【4】。

3月7日，Neuron杂志在线背靠背发表了两篇相似的工作，揭示了TREM2行使其功能的具体细节。其中一篇题为“TREM2 Is a Receptor for b-Amyloid that Mediates Microglial Function”的论文由厦门大学神经科学研究所暨福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室许华曦教授课题组与福建医学大学、美国Sanford Burnham Prebys医学发现研究所、德克萨斯大学休斯顿健康科学中心、梅奥医学中心等单位合作完成（下图）。该研究发现，在大脑免疫细胞中的一种受体TREM2能与有毒的β-淀粉样蛋白（Aβ）相互作用, 并激活神经免疫细胞——小胶质细胞来清除Aβ，从而可能延缓AD发病的进程。

在本研究中，课题组发现，TREM2能高亲和性地与具有较强神经毒性的Aβ寡聚物结合，并介导其在小胶质细胞中的降解。同时，TREM2与Aβ的结合会激活下游信号通路， 并诱导小胶质细胞去极化、增加钾离子内向电流和细胞因子的表达和分泌，促进小胶质细胞的迁移、增殖以及凋亡。重要的是，该研究还发现与AD相关的TREM2突变体（R47H与R62H）与Aβ的结合显著减少，提示TREM2信号通路受损可能与AD发病相关。

在另一篇题为“Elevated TREM2 Gene Dosage Reprograms Microglia Responsivity and Ameliorates Pathological Phenotypes in Alzheimer’s Disease Models”的论文中，加州大学洛杉矶分校的X. William Yang教授课题组与许华曦教授课题组合作发现，在AD小鼠模型中增加 TREM2的水平会使小胶质细胞更灵敏, 从而改善阿尔茨海默病的症状。

这两项研究揭示了TREM2行使其功能的具体细节。在小鼠模型中TREM2除了能减少与阿尔茨海默病相关的病理, 还能够缓解认知功能上的缺陷。这提示使用大脑现有的免疫机制来清除淀粉样蛋白可以作为一种治疗AD的新策略，可通过上调TREM2的表达或激活TREM2信号通路实现。

此外，值得一提的是Neuron同期还配发了UCSF的Li Gan等撰写的评述性文章，高度评价了这两篇论文的重要意义，认为上述研究有力的支持了TREM2今后可以作为AD治疗靶点。

参考文献：

1、Guerreiro, R., Wojtas, A., Bras, J., Carrasquillo, M., Rogaeva, E., Majounie, E., ... & Hazrati, L. (2013). TREM2 variants in Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine, 368(2), 117-127.
2、Jonsson, T., Stefansson, H., Steinberg, S., Jonsdottir, I., Jonsson, P. V., Snaedal, J., ... & Rujescu, D. (2013). Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine, 368(2), 107-116.
3、Sims, R., Van Der Lee, S. J., Naj, A. C., Bellenguez, C., Badarinarayan, N., Jakobsdottir, J., ... & Martin, E. R. (2017). Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease. Nature genetics, 49(9), 1373.
4、Zhong, L., Chen, X. F., Wang, T., Wang, Z., Liao, C., Wang, Z., ... & Jia, L. (2017). Soluble TREM2 induces inflammatory responses and enhances microglial survival. Journal of Experimental Medicine, 214(3), 597-607.