脾脏射频消融术治疗脾功能亢进症

【摘要】大部分肝硬化患者合并有脾功能亢进症，表现为脾脏肿大、一种或几种血细胞（主要是血小板、白细胞）减少。传统治疗措施存在较大的局限性和/或并发症。作者在国际上率先开展的脾脏射频消融治疗脾亢的新型微创措施，本文从脾脏射频消融治疗脾亢的工作原理、治疗入路、安全性、临床疗效、提高安全性和疗效的联合联合脾脏射频消融的多手段治疗模式等多个角度，总结了作者近10年的实验和临床实践经验。本文可为其他单位开展该项新技术提供有价值的参考。中国人民解放军火箭军总医院肝胆外科刘全达

脾功能亢进（脾亢）是肝硬化患者常见的临床综合征之一，表现为脾脏肿大、一种或几种血细胞（主要是血小板、白细胞）减少，其发生率高达50-64%[1]。肝硬化性脾亢的发生是多因素作用的结果[2]：①肝细胞功能不全，目前认为是血小板减少的根源；②肿大脾脏对血细胞（血小板为主）的过度阻留和加速破坏；③体内产生血小板抗体；④乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）抑制骨髓造血。

当重度脾亢（白细胞<2.0×109/L和/或血小板<30-50×109/L）患者并存肝癌或消化道出血时，会极大干扰临床医生对肿瘤切除手术或放/化疗、内镜下治疗、甚至HBV/HCV抗病毒等治疗措施的合理选择，从而造成病情延误；此外，不合理的治疗选择，会增加患者的并发症、死亡率和社会医疗负担。因此，探索符合不同病情需要的多策略脾亢治疗方法，非常有必要。以下把当前可选择的脾亢治疗措施[2,3]，尤其是近10年我们开展射频消融治疗脾亢的经验作一介绍。

1 传统脾亢治疗方法

1.1 内科治疗

内科治疗主要是针对有感染、出血倾向的重度脾亢或术前准备。粒细胞（巨噬细胞）集落刺激因子（GM-CSF/G-CSF）能刺激粒细胞生成，有效提升外周血白细胞水平达到纠正白细胞减少的目的。血小板成分输血是治疗血小板减少的最有效手段；近年上市的刺激巨核细胞发育和血小板生成的分子药物（如重组人IL-11、重组人TPO）能有效提升外周血的血小板水平。TPO（thrombopoietin, 血小板生成素）是调控血小板生成的主要因子，几乎都由肝脏合成，因此肝功能不全和血小板减少密切相关。但内科治疗对脾亢的疗效不持久[2,3]。

1.2 脾脏切除术

脾脏是体内最大的周围淋巴器官，在免疫应答和免疫调节中发挥关键作用，它更是预防肝硬化相关的肠源性感染的重要免疫屏障。此外，脾脏还具有滤血等功能；肿大脾脏的储血还可作为消化道大出血时机体调节的“自体血库”，赢得抢救时间和减缓重要脏器的缺血再灌注损伤。King于1952年提出儿童易罹患脾切除术后暴发性感染（OPSI），这改变了“脾切除无害”的观点，极大地推动了脾脏免疫功能的研究[2-4]。OPSI以<6岁儿童多见，死亡率高达35-60%。

脾切除能很大程度地改善脾亢。但脾切除术创伤大，并发症率为15-61%，手术死亡率可高达5-13%[2-5]。脾切除并发症包括：腹腔出血、胰尾损伤和胰漏、腹腔积液、胸腔积液、肺不张和肝衰等。尤其是脾切除后出现的血小板升高和机体高凝状态，易继发门静脉血栓形成（PVT）和深静脉血栓形成。脾切除术后症状性PVT的发生率为2-8%[5,6]，急性PVT的死亡率达40-50%[3,5,6]，PVT后门静脉闭塞或血管壁机化会使未来的肝移植手术难度增大或失败。腹腔镜脾切除术虽具有微创的优点，但术中CO2气腹和内脏血流缓慢等因素会明显增加术后PVT的发生率，最高达55%[6]。因此，最新的肝硬化治疗模式中建议尽量避免脾脏切除术[2,3]。

1.3 部分性脾栓塞术

1973年Madison首次作全脾动脉栓塞，但术后均出现脾脓肿，死亡率极高[2]。直到1979年Spigos等应用部分性脾栓塞术（parital splenic embolization, PSE）成功治疗脾亢后，PSE才逐渐在临床得到推广。PSE通过梗塞大部分脾实质，削弱脾脏对血细胞的阻留、破坏；PSE后脾静脉血流急遽减少，相应降低了门静脉压力和曲张静脉破裂出血的风险[2,7]；PSE后肝功能、TPO合成能力都有改善[7]。通常需栓塞60-70%脾脏体积才能缓解脾亢，<50%时效果不明显；但一次栓塞体积过大，梗塞脾实质因吸收不及时会液化、感染易继发为脾脓肿，并增加肝衰的发生率；因此近年提倡对巨脾实施分次栓塞、单次栓塞体积不宜超过50% [7,8,10]。

总体上，PSE的并发症仍偏高，常见并发症包括发热、腹痛和呕吐等；严重并发症包括胸腔积液、腹水、肝衰、脾脓肿和PVT等；PVT的发生率为15-50%[10]；PSE的总死亡率可高达5.9-7.7%[7-10]。PSE后一旦发生肝衰或脾脓肿，死亡率极高。Sakai等[9]报导PSE的并发症为腹痛(82.4%, 14/17)、胸腔积液(17.6%)、腹水合并腹腔感染(11.8%)和脾脓肿(5.9%)。因此，有学者建议PSE不宜作为脾亢治疗的常规选择[10]，其适应证仅局限于不宜手术的患者。PSE的禁忌证包括：①肝衰；②严重黄疸；③顽固性腹水伴感染；④合并晚期肝癌。

1.4 分流手术或肝移植术对脾亢的影响

西方国家对肝功能较好的肝硬化食管胃静脉曲张出血患者的外科选择多采用远端脾肾分流术或经颈静脉肝内门体分流术，而对肝功能差的终末期患者则实施肝移植。分流术后可降低门静脉压力、预防曲张静脉再次破裂出血，但改善脾亢的作用相对轻微[2,3]。

成功的肝脏移植能彻底纠正肝硬化性脾亢的血液学异常，但肿大的脾脏在移植术2-4年后仍无法恢复正常大小。这进一步证实脾亢的根源在于肝硬化。TPO血清水平在肝移植后立即升高，于术后5-6d达峰值。血小板计数在肝移植后6d左右开始升高、于14d时达峰值[11]。TPO水平与肝移植前血小板计数有关，只有血小板减少者移植后出现TPO水平升高。因此，肝移植后血小板计数是否升高也可反映移植物功能[11]。

2 脾脏射频消融术

射频消融（radiofrequency ablation, RFA）是利用射频电流（450-500KHz）使电极周围离子振荡、摩擦产热（>50-110℃）造成局部组织凝固性坏死，达到毁损病灶的目的。RFA主要用于治疗肝癌等实性肿瘤。我们于2002年在国际上率先开展RFA治疗脾亢的实验和临床研究，证明RFA治疗肝硬化性脾亢是相对安全、有效的，能显著缓解脾亢、改善肝功能、促进肝脏再生和延缓肝硬化进程，也能降低食管胃曲张静脉出血的风险，具有较好的近、中期疗效[12-16]；同时，由于保留了部分脾实质，脾脏相关的免疫功能不受影响。

2.1 射频消融治疗脾亢的原理

射频热能对富血管脾脏的作用范围包括3个逐级放大的区域（图1）[12,13]：①中央的凝固性坏死区（不同于PSE后的“湿性坏死”——吸收不及时易发生脓肿）；②周围的更大范围的血栓性梗死区；③热能沉积造成广泛的脾窦热损伤和弥漫性微血栓，可累及整个残余的脾脏，该损伤仅见于镜下组织学改变，CT等影像检查表现为残脾“正常”（图2）。血栓性梗死区被吸收后，仅残留纤维包裹的凝固性坏死；影像“正常”的残脾组织发生“少血管化”重塑：正常脾窦和微细血管结构因热损伤而闭塞、吸收、消失，残脾实质广泛纤维化、新生少量毛细血管的少血管化改变和体积显著缩小（残脾实性变）（图3）。脾内沉积热量多寡决定了RFA的脾实质毁损范围。和肝脏射频消融不同，因为脾实质富含血液容易热传导扩大消融体积，即用直径5cm的多电极射频针单次消融脾脏毁损的最大直径可达10cm以上，远超过肝脏RFA的5cm左右的直径。但也正因为脾实质富血供和快速血流，热量可能被快速血流带走（热沉降效应, heat-sinking effect），会削弱脾脏消融的效果。因此，从临床操作角度分析，有必要控制脾脏血流，既可扩大消融范围、提高疗效，也能增加操作的安全性，降低出血风险。此外，从治疗原理、临床疗效可以发现，脾脏RFA比PSE更安全、更能有效缩小脾脏体积[12-16]。

  图1 犬动物试验显示脾脏射频消融毁损脾实质的范围：包括3个逐级放大的区域（A）：①中央的凝固性坏死区（白箭头）；②周围的血栓性梗死区（弧形箭头）；③热能沉积造成脾窦热损伤和弥漫性微血栓（黑箭头），可累及整个残余的脾脏。随后脾组织逐渐吸收、脾脏缩小（B）。

  图2 射频消融术后肝硬化脾脏的CT影像改变：RFA术后6天（A）和2年（B）的CT影像比较：2年后的脾脏体积仅为术前的40%，肝体积增大；RFA后的血栓性梗死区（*）被完全吸收，而凝固性坏死区（☆）仍保留。 

 图3 残脾实性变：犬动物试验显示CT“正常”的残余脾脏实质内，血管闭塞，脾窦广泛纤维化（A）；随着脾组织的结构重塑，残脾实质广泛纤维化、新生稀疏的毛细血管（箭头），富血管化的脾实质转变为少血管化的脾实质，脾脏体积显著缩小（B）。

2.2  RFA治疗脾亢的入路

脾脏的射频消融，应选择功率较大、消融半径较大的射频消融设备。目前我们常规采用输出功率达250W的美国AngioDynamics公司的RITA 1500X型射频发生器和最大展开直径5-7cm的多电极射频消融针（StarBurstTM XL）。

脾脏RFA的途径，可以选择开腹下、超声或CT引导下经皮脾脏穿刺、腹腔镜下等入路。早期的部分病例，为探索脾脏RFA安全性多采用开腹下的直视操作；随着经验积累，我们目前对大部分病例常规选择腹腔镜下操作，腹腔镜下操作的优点是，可以术中即时观察消融后操作针道有无活动性出血，对脾脏周围的腹腔脏器可以做适当隔离、甚至冷水浇灌从而避免操作和热传导相关的组织损伤，此外，腹腔镜下操作还可以联合肝活检、胆囊切除、肝癌射频消融术等操作。少部分病例我们也选择超声引导下的经皮脾脏穿刺消融，主要针对部分有过腹部手术史或巨脾的患者。

我们的脾脏RFA，常规选择全身麻醉下操作，主要是考虑患者的耐受性。国内吴宇旋等[17]也尝试在局麻下CT引导操作，因考虑患者的耐受性和操作时间，消融范围受到限制。

2.3  RFA治疗脾亢的安全性

脾脏富含血窦，针对脾脏的有创操作有较高的出血并发症。肝硬化脾亢患者存在一定程度的凝血异常，脾脏射频消融术后也出现过不可控制的出血导致死亡的报道[18]。从我们临床实践的经验看只要合理选择病例和正确操作，出血的风险是可以避免的。我们初期的40例射频消融病例，RFA术后无出血、高热、胰腺炎、脾脓肿、肝衰等严重并发症和死亡率[16]，轻微并发症有发热（<38.5℃，15%）、可忍受的脾区疼痛（25%）和血尿（5%），左侧胸腔积液（28%）短时间内可自行吸收，很少需穿刺引流。为避免引起胸腔积液，穿刺点可选择脾脏中下极。穿刺点避开脾门部位，可以避免术后针道的出血[14-16]。

2.4  RFA治疗脾亢的临床疗效

脾脏RFA治疗脾亢的疗效，和消融脾脏体积密切相关，消融脾脏体积>40%的患者，术后可以获得持久的血细胞改善。CT体积测定显示，RFA消融范围占脾体积的(42±12)%；术后1年脾体积平均缩小到原来的50%左右。在RFA后2年随访期间，肝功能指标（ALT、AST、PT和白蛋白）和红细胞持续正常，血小板和白细胞计数在术后6个月时开始回落，但2年时仍较术前显著升高（P<0.001），且肝功能Child-Pugh评分明显改善。Doppler血流动力学检查发现，脾脏RFA后脾静脉和门静脉血流量显著减少，而肝动脉血流量显著增加，术后5d为术前值的2.1倍。和术前比较，RFA后的肝脏增生、体积明显增大（P＝0.031），肝脏增生和肝动脉血流量增加密切相关（r=0.76, P<0.001）。研究提示，RFA后增加的肝动脉血流量和对肝脏的有效氧供给能诱导硬化肝脏再生、从而改善肝功能和脾亢[14-16]。

由于脾脏射频消融术后能降低门静脉血流量和压力，因此，脾脏射频消融术能延缓或预防门静脉高压症患者的消化道出血风险（图4），尤其是联合脾动脉阻断的患者。我们对既往有消化道出血患者的2年随访发现，均无消化道出血复发。

图4 脾脏射频消融治疗能缓解门静脉高压症和预防消化道食管胃底静脉曲张出血的风险。术前CT扫描提示重度食管静脉曲张（箭头）；脾脏射频消融术后，食管静脉曲张明显改善（箭头）。

2.5  脾动脉主干阻断技术和脾动脉盗血综合征

临床医生对肝移植术后脾动脉盗血综合征（splenic artery steal syndrome, SASS）有一定认识[19-21]，但对肝硬化患者合并的SASS则很少引起重视。SASS是指肝硬化患者存在脾脏肿大、脾动脉增粗迂曲、血流加快、肝动脉纤细和动脉血流减少等病理生理改变（图4）。肝动脉和脾动脉共同起源于腹腔干动脉，脾动脉的优势竞争并“盗走”腹腔干的绝大部分血流量，势必导致肝动脉血流量减少，使得肝脏的动脉灌注不足和持续的肝细胞损害。SASS可以解释HBV相关性肝病患者在HBV病毒得到有效控制后但肝硬化持续进展。

对于接受脾脏射频消融的脾亢患者，我们常规做肝动脉和门静脉三维重建，明确是否存在SASS，从而决定是否联合实施针对SASS的治疗：脾动脉结扎或脾动脉栓塞术。脾动脉闭塞后再实施脾脏RFA，有明显的临床疗效：脾脏RFA操作更安全，相同时间内消融的脾脏体积更大，明显提高脾脏射频消融的疗效。

图4 脾动脉盗血综合征：合并巨脾的肝硬化患者，脾动脉增粗迂曲、血流量增多（细箭头），而肝动脉纤细和肝动脉血流减少（粗箭头）（A）；微钢圈栓塞脾动脉主干后，阻断了起源于腹腔干的脾动脉血流（细箭头箭头），使得肝动脉增粗（粗箭头）、血流量明显增加（B）。

3 其他脾亢治疗方法

临床上，也有尝试无水酒精注射、脾脏放疗、微波消融、高强度聚焦超声等化学、物理等措施治疗脾亢，期望通过毁损部分脾实质达到治疗脾亢的效果。但从临床效果看，上述方法都存在安全性或疗效欠佳等不足，尚无法在临床常规开展。

4 小结

虽然肝硬化性脾亢的治疗选择不少，但除肝移植是针对原发病的根治性治疗外，其余都属于姑息性治疗，中、远期疗效并不理想。在姑息性治疗中，目前应用较多的仍是PSE和脾切除术，但都有相应的适应证和并发症。RFA治疗脾亢展现了很好的前景，国内外已有多家单位开始相关研究，且随着我们完善了相应的辅助操作，其安全性有了极大提高[12-16]。除已经开展的RFA同期联合治疗脾亢和肝癌的研究外[16]，我们也正在开展RFA治疗脾亢联合内镜下治疗胃食管曲张静脉的临床研究，为肝硬化性脾亢合并HCC、食管静胃曲张静脉的患者提供新型的微创治疗选择。

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