JAMA丨这项因素可能会取代幽门螺旋杆菌，成为导致胃癌的主要原因

JAMA丨这项因素可能会取代幽门螺旋杆菌，成为导致胃癌的主要原因

健康界 2022-01-11 23:57

以下文章来源于临床前线 ，作者刘可

胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，全球约有一半的胃癌病例发生在中国。根据国家癌症中心的数据，2020年我国胃癌的死亡率在所有恶性肿瘤中排名第三，死亡78.3万例，占比高达8.3%。

能增加胃癌风险的因素不少，幽门螺旋杆菌是其中很重要的一种。早在1994年，世界卫生组织就将幽门螺旋杆菌定义为I类致癌物。

2021年12月，美国卫生及公共服务部（HHS） 发布了第15版致癌物报告，新版报告中新增了8种致癌物。在最新报告中，幽门螺旋杆菌被列为明确致癌物。

幽门螺旋杆菌是可以用药物及时控制治疗的，随着近年来我国对幽门螺旋杆菌的控制，幽门螺旋杆菌导致胃癌的患病率已有下降趋势。随着慢性幽门螺旋杆菌感染患病率的下降，自身免疫性胃炎这一导致胃癌的病因可能变得越来越重要。

自身免疫性胃炎可能是引起胃癌的一个重要因素
尽管在过去50年中胃癌的发病率有所下降，但胃癌仍然是世界上第五大最常见的癌症和第四大癌症死因[2]。研究发现，女性、富裕人群等病变为胃癌的几率更大。而富裕的人群患幽门螺旋杆菌的比例更低。因此，学者猜测，自身免疫性胃炎（AIG）可能是引起胃癌的另一个关键因素[3]。


自身免疫性胃炎是一种慢性进行性炎症性疾病，它以萎缩和变性的粘膜取代胃顶细胞。由此产生的吸收不良和随之而来的维生素B12缺乏在临床上表现为恶性贫血（PA），与胃癌的发展密切相关。AIG患者往往没有症状，当患者出现贫血时，由于内窥镜活检不充分和/或没有探索贫血的根本原因，导致他们可能被诊断不足或被误诊[4]。
2021年12月16日，马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所的宋敏京博士在JAMA刊登了一项具有长期随访的大型前瞻性研究[1]。该研究分析抗壁细胞和抗内源因子抗体与胃癌风险的关系。该研究在芬兰产龄妇女（芬兰产妇队列[FMC]；出生于1938-1989年）和老年男性（α-生育酚，β-胡萝卜素癌症预防[ATBC]研究；出生于1916-1939年）胃癌病例进行对照分析。FMC和ATBC研究分别有529对和457对匹配，平均受试者年龄为30.5岁和57.5岁，从基线到癌症诊断的中位数为17年和11年。这项研究的结果表明，自身抗体阳性可能反映了年轻女性的亚临床自身免疫性胃炎。在年轻女性和冠状沟下的研究结果与这些群体的癌症发病率上升趋势一致。幽门螺旋杆菌阴性者中，自身免疫性胃炎取代幽门螺旋杆菌作为胃癌的驱动因素。

研究发现，抗胃壁细胞抗体(APCA) 血清阳性与1938年以来出生的妇女随后发生的胃癌有关，关联的强度仅限于幽门螺旋杆菌阴性的妇女，其眼底和眼球肿瘤的OR数值最高。在老年男性的比较队列中，无论幽门螺旋杆菌血清状态如何，APCA和AIFA血清阳性与胃癌没有关系。这项研究首次尝试量化了AIG在胃癌发生中的作用。
自身免疫性胃炎是公认的恶性贫血的前兆，并可能发展为胃癌，但其在一般人群中对胃癌的定量影响尚不清楚。以前基于组织学而不是血清学的研究，样本量较小。报告胃癌与AIG相关的研究实际上是对恶性贫血的调查。此外，恶性贫血的诊断是基于问卷调查或维生素B12缺乏，其有效性还不能确定。
一项比较胃癌患者和健康对照的研究发现APCA和AIFA与胃癌没有关联[5]，而另一项研究发现胃癌患者的APCA血清流行率高于健康对照组[6]。一项来自中国的前瞻性研究报告，APCA与贲门腺癌呈反向关联，与非贲门胃癌没有统计学意义上的关联，这与预期相反。
作者证明了AIG与胃癌的独立关联，幽门螺旋杆菌的状态不同，对结果的影响不同，表明存在两组不同原因的病例[3][7]。
与其他自身免疫性疾病一样，AIG在男性中的发病率也较低。吸烟与APCA的发病率成反比。可以想象，ATBC研究中的男性都是吸烟者，他们的APCA发病率可能比不吸烟的男性低[8]。考虑到自身免疫性疾病日益增长的趋势，FMC中女性的出生年限较晚，这可能是她们的自身抗体患病率高于ATBC研究中男性的原因[9]。此外，FMC中病例的平均诊断年龄低于ATBC研究中的病例，这与AIG相关的胃癌相对年轻的年龄分布一致。

自身免疫性胃炎与胃癌关系研究的优势与局限
这项研究从自身免疫性胃炎与胃癌关系为切入点，具有以下四大优势。
第一，FMC是一个独特的基于人口的队列。大多数针对慢性病结果的前瞻性队列研究，如心血管事件或癌症，参与者都是中年左右。恶性贫血发病的中位年龄是30至39岁，这意味着AIG的发病时间早于这个年龄范围。虽然不能包括同时代的男性群体，但对较早时期的男性进行评估是很有意义的，可以显示他们没有自身抗体-胃癌关联的反差。
第二，这是调查自身抗体与胃癌风险关系的最大的前瞻性研究。
第三，这项研究有来自同一人在很长一段时间内的连续样本，以评估抗体水平的变化。值得注意的是，被研究者自身抗体水平并没有随着时间的推移而改变，支持了这项研究结果的稳健性[10]。
第四，使用商业ELISA检测自身抗体，具有较高的可重复性，可以在其他研究中重现[11]。
这项研究也有一些局限性。目前还没有关于幽门螺旋杆菌根除疗法或其他可能影响胃癌风险的药物使用信息。已知的是，幽门螺旋杆菌血清阳性与胃癌有很大关系。自身抗体血清阳性不一定意味着存在潜在的临床疾病。自身免疫性疾病经常同时发生， [12][13][14]APCA和AIFA可能在其他自身免疫性疾病中发现，甚至在健康人中发现。目前还不知道这些自身抗体是否在胃部以外的地方有病理生理作用，或者反映了伴随其他自身免疫性疾病的诊断不足。
未来的研究应纳入更多样化的人群。研究表明，虽然自身抗体的流行率在对照组中没有太大变化，但与自身抗体相关的胃癌病例有相对增加的趋势，而与幽门螺旋杆菌相关的胃癌病例在后来几年中不断减少。这些互补的发现提供了一条线索，即自身免疫驱动的胃癌可能正在取代幽门螺旋杆菌，成为驱动胃癌的主要因素。随着幽门螺旋杆菌在普通人群中患病率的下降，自身免疫驱动可能会成为胃癌发病率的重要诱因。

年轻一代自身免疫性胃炎的增长趋势预示着未来胃癌的整体发病率会上升。在这项队列研究中，对于这一趋势，给出了一种新的但合理的病因学解释，对胃炎或胃癌患者的自身抗体进行更广泛的评估，可能为减少胃癌的公共卫生负担提供了新的思路。
来源｜临床前线作者｜刘可
参考资料
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