伴高血压的肥胖痛风患者治疗

伴高血压的肥胖痛风患者治疗

作者：图希纳·聂基（Neogi）翻译：蒋鸿鑫  来源：中国医学论坛报

网址：http://www.cmt.com.cn/subjectDetail/8/17806/18811.html北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

　　              出自：N Engl J Med 2011；364:443-52.February 3,2011

 

　　一例患痛风（经结晶证实）的54岁男性在去年有4次发作史。尽管每天接受别嘌醇300 mg治疗 ，但他的血清尿酸盐水平为 7.2 mg /dl （428 μmol/L）。他中度肥胖并有高血压，为此他接受氢氯噻嗪治疗, 他的血清肌酐水平为1.0 mg/dl（88 μmol/L）。应如何处理这例病人？

　　临床问题

　　症状和患病率

　　痛风是一类炎症性关节炎，由尿酸单钠结晶在滑液和其他组织中沉积引起。痛风与高尿酸血症[定义为血清尿酸盐水平≥ 6.8 mg/dl（404 μmol/L）,这是在生理温度和pH条件下尿酸盐溶解度的极限]相关。人类缺乏尿酸酶，因此不能将尿酸盐转变为嘌呤代谢的终产物可溶性尿囊素。由尿酸盐生成过多或肾脏尿酸盐排泄不足（较常见）引起的高尿酸血症是导致痛风所必需的（因素），但还不足以引起痛风。在一项队列研究中，血清尿酸盐水平＞9.0 mg/dl（535 μmol/L）的受试者在5年内只有22%发展为痛风。

　　痛风有2个临床分期。第一期表现为间歇性急性发作，症状通常在7～10天内自然消退，两次发作之间有无症状期。 如果高尿酸血症治疗不充分，则可能过渡到第二期，表现为慢性痛风石性痛风，其发作时常常累及多个关节，发作间期有症状，在软组织或关节中有结晶沉积（痛风石）。 虽然痛风石性痛风患病率在不同人群中有所不同，在一项研究中，在痛风≥20年未治疗的病人中， 3/4可检出痛风石。反复发作常见。在一项研究中，在前1年至少有1次痛风发作的病人中，大约2/3有（痛风的）反复发作。

　　在美国估计有610万成年人患痛风。患病率随着年龄增长而增高，并且男性患病率高于女性，总体上男女的比率为3～4：15-7。然而，在老年人中这种性别差异 缩小，至少部分是因为雌激素（在女性中有排尿酸作用）水平不断降低。痛风发病率和患病率的不断升高大概与人口老龄化、肥胖程度加重和饮食改变有关。

　　危险因素

　　使用噻嗪类利尿剂、环孢素和小剂量阿司匹林（<1 g/d）可导致高尿酸血症,而大剂量阿司匹林（≥3 g/d）是排尿酸药。与高尿酸血症和痛风相关的因素包括胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖、肾功能不全、高血压、充血性心力衰竭和器官移植。在糖尿病中，糖尿的排尿酸作用有可能降低痛风的发病危险。罕见的X连锁先天性代谢缺陷可导致痛风。全基因组关联性研究已经在数个参与肾脏尿酸盐运输的基因（与痛风相关）中鉴定出了共同的多态性，包括 SLC2A9、ABCG2、 SLC17A3和SLC22A12。在嘌呤 (尤其是肉和海鲜)、乙醇（尤其是啤酒和烈性酒）、软饮料和果糖摄入量增多的人群中，新发痛风的危险增加。在咖啡、乳制品和维生素C（降低尿酸盐水平）摄入量增多的人群中，新发痛风的危险降低。

　　导致（痛风）反复发作的触发因素包括最近使用利尿剂、饮酒、住院和手术。降尿酸盐疗法（从长远看其可降低痛风发作的危险），在起始治疗后早期可引起发作，大概是体内贮存的尿酸盐被动员的结果。

　　策略和证据

　　诊断标准仍是在偏光显微镜下滑液或痛风石抽吸标本中发现阴性的双折射尿酸单钠结晶。在高尿酸血症病人中，结晶在发作期可被检测到，在发作间期也可被检测到，主要存在于既往发炎的关节中。但是，在临床实践中，结晶评估不是常规做的。在急性痛风发作时不一定存在高尿酸血症，因此高尿酸血症不一定是一个有用的诊断标准。高度提示痛风的典型表现包括：迅速（即在24小时内）出现的严重疼痛、红斑和肿胀，关节分布有特色—— 例如第一跖趾关节（足痛风）。在痛风总患病率为0.5%的人群中，有高尿酸血症和这种表现的病人有82%的概率是痛风。

　　急性痛风的鉴别诊断包括其他结晶引起的关节炎（例如二水焦磷酸钙）和化脓性关节炎。如果怀疑是化脓性关节炎，即使发现有尿酸单钠结晶，也必须做关节抽吸术和吸出液的革兰染色和培养。年龄较大的成年人，特别是女性，有可能存在多关节受累，后者有可能被误认为类风湿关节炎；痛风石有可能被误认为类风湿小结。没有临床表观的痛风石性沉着物有可能通过X线平片或其他影像学检查方法显现。痛风的诊断应使我们加速评估潜在可改变的危险因素（例如饮食习惯）和有关的共存疾病（例如高血压和高脂血症），后者有可能需要进行干预。

　　治疗选择

　　急性痛风

　　急性痛风的治疗主要目的是迅速减轻由剧烈的炎症反应引起的疼痛和失能。急性发作的治疗选择包括应用非类固醇类抗炎药（NSAIDs）、 秋水仙碱、糖皮质激素，或许可以用促皮质素。应以兼顾共存疾病（可妨碍某种特殊治疗策略的安全使用）和痛风严重性为指导来选择治疗药物、剂量和治疗持续时间。辅助措施包括冰敷和让受累关节休息。

　　NSAIDs和秋水仙碱是急性发作的一线治疗药物。口服秋水仙碱长期以来被使用，虽然它最近（2009年）才被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗急性痛风患者。一项随机试验显示，治疗24小时后秋水仙碱（发作开始剂量为1.2 mg，1小时后减为0.6 mg）比安慰剂有更大的可能性使疼痛显著减轻≥50%（分别为 37.8% 和15.5%)。此治疗方案与大剂量治疗方案（1.2 mg, 然后每小时0.6 mg，共6小时）有相似的疗效, 同时胃肠道副作用较少。该研究没有讨论最初24小时以后的治疗。

        秋水仙碱与NSAIDs相比的相对疗效未知。在头对头研究中，各种NSAIDs 治疗急性痛风的疗效相似；并且一项对照研究显示，替诺昔康的疗效优于安慰剂。

　　如病人对NSAIDs或秋水仙碱的使用不能耐受或禁忌，可用糖皮质激素或促皮质素，虽然关节内注射和肌内注射糖皮质激素和促皮质素的证据有限（由于缺乏来自双盲、随机、安慰剂对照试验的数据）。单关节发作常常采用关节内注射糖皮质激素治疗。在2项有关口服泼尼松龙（1项研究评估的剂量为30 mg/d，另一项研究为35 mg/d）5天疗程的随机、安慰剂对照试验中，泼尼松龙的疗效与吲哚美辛（与泼尼松龙30 mg剂量相比)和萘普生（与泼尼松龙35mg剂量相比）常规方案的疗效相当。

　　治疗急性痛风的剂量和疗程应足以消除极度的炎症反应。虽然随机试验通常研究短疗程治疗对减轻疼痛的影响，但临床经验提示有可能需要治疗7～10天才能确保症状消退。在最初数天通常增大抗炎药的剂量，一旦症状开始改善则减小剂量。在不间断降尿酸盐治疗的情况下治疗发作。对于确诊痛风的病人应考虑 “口袋中带药”的策略，从而在符合典型发作的症状出现时，就可迅速开始治疗。

　　有证据表明，痛风发作是由NLRP3 inflammasome（是一组复杂的蛋白质,参与先天免疫系统的激发,从演化上来讲是大多数多细胞动物一个古老的抗菌防卫体系）被尿酸盐结晶激活，导致白介素-1β释放引起的。由于这个原因，正在研究将白介素-1 拮抗剂作为不适宜其他治疗病人的一种可能的选择。在一项随机试验中，在给予研究药物72小时后，与肌内注射40 mg曲安奈德相比，全人类单克隆抗体canakinumab显著减轻急性痛风所致疼痛。在2项小样本、非对照初步研究中，阿那白滞素和利纳西普（rilonacept）可分别改善急性和慢性痛风的症状；然而，在一项随机试验中，与吲哚美辛相比，利纳西普未显著减轻疼痛。尚需更多资料来评估这些药的可能作用。

       高尿酸血症

　　药理学方法

　　降低血清尿酸盐水平的目的是预防急性发作和痛风石的形成。然而，并非全部有高尿酸血症的病人都会出现痛风，而且抗高尿酸血症疗法并非没有危险。根据共识和证据提出的建议支持，在每年至少有2次痛风发作或有痛风石（由临床或放射学方法确定）的高尿酸血症病人中，考虑降尿酸盐疗法。但是，发作的频率和严重性、存在的共存疾病（包括肾结石）和病人的选择是要额外考虑的因素。在急性发作期不应开始降尿酸盐疗法，而应在发作（症状）消退后2～4周开始，使用小的初始剂量，在数周至数月内按需增加剂量，同时密切监测尿酸盐水平、肾功能和不良反应。必须调节剂量，以将血清尿酸盐水平保持在＜6 mg/dl（357 μmol/L）,此水平与反复发作和痛风石的危险降低相关。目前还不确定，更严格的（血清尿酸盐水平）目标值 [＜5 mg/dl (297 μmol/L)] 是否能更好地控制病情。治疗通常应无限期继续。

　　3类药被批准用于降低血清尿酸盐水平: 黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸药和尿酸酶制剂。黄嘌呤氧化酶抑制剂阻断尿酸的合成，无论（病人）是否存在尿酸盐生成过多都可以使用。在此类药中，最常被处方用于降低尿酸盐水平的是别嘌醇, 它可有效地减少发作和痛风石, 特别是在尿酸盐水平已达到目标值的病人中。虽然在多数病人中，别嘌醇的副作用可以被接受，但轻度皮疹发生于大约2%的病人中。严重别嘌醇超敏反应更少见，但可以是危及生命的。有轻度皮肤反应的病人可尝试别嘌醇脱敏，但在有较严重反应的病人中脱敏的安全性还未知。多数病人每天接受别嘌醇300 mg治疗 ，但这一剂量常常不足以（使病人）达到目标尿酸盐水平。在肾功能正常的病人中每天（别嘌醇）可用剂量最大为800 mg。由于担心肾功能受损的病人超敏感反应发生危险会增加，所以在这类病人中通常减小剂量。然而，研究未显示剂量与超敏反应发生危险之间有相关性，而且剂量减小有可能导致痛风控制不够理想。

    　在2009年，另一种黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦（febuxostat）被FDA批准用于治疗痛风病人的高尿酸血症。在一项为期52周的试验中，非布索坦每天80 mg和120 mg治疗组血清尿酸盐水平达到＜6 mg/dl的病人数，很可能分别是每天300 mg别嘌醇治疗组的2.5倍和3倍。在研究的最初8周期间，非布索坦120 mg治疗组的痛风发作频率比非布索坦80 mg治疗组或别嘌醇300 mg治疗组高，但在试验余下的时间里，3个治疗组没有显著差异。在另一项纳入肾功能受损病人（定义为肌酐清除率30～89 ml/min）的研究中，每天80 mg 和40 mg非布索坦在将血清尿酸盐水平降至<6 mg/dl方面疗效优于300 mg （或200 mg，对于中度肾功能受损病人）别嘌醇。与别嘌醇相比，应用任一剂量的非布索坦都没有增加心血管危险或超敏反应，虽然该试验没有足够的效能做此类比较。为了更好地了解非布索坦的危险和益处，需要进行上市后监查。与剂量增加的别嘌醇相比，非布索坦的疗效不详，其在有别嘌醇超敏反应病人中的安全性也未知。

　　排尿酸药（包括丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆）阻断肾小管尿酸盐的重吸收。虽然这些药可用于尿酸盐排泄不足的病人（最多可占痛风病人的90%），但它们被使用的频率低于黄嘌呤氧化酶抑制剂，并且在有肾结石史的病人中禁忌使用。苯溴马隆（在美国未上市） 有可能被用于轻-中度肾功能不全的病人，但其有潜在的肝毒性，而在肾功能受损病人中用其他两种药通常无效。在2项开放标签、随机试验中，在将血清尿酸盐水平降至≤5 mg /dl 方面，苯溴马隆（的疗效）与别嘌醇相当 （后者每天剂量多达 600 mg） ，并优于丙磺舒 （在用300 mg 别嘌醇治疗尿酸盐水平没有达到目标值的病人中）。

　　尿酸酶将尿酸转化为可溶解的尿囊素。Pegloticase，一种聚乙二醇修饰的猪重组尿酸酶，2010年被FDA批准用于治疗常规治疗无效的慢性痛风。FDA是根据来自2项为期6个月的双盲、随机、安慰剂对照试验的资料批准（该药）的，这2项研究显示pegloticase有降尿酸盐作用和减少痛风石的作用。但是, pegloticase必须静脉内给药，静脉输入反应常见。被批准用于预防肿瘤溶解综合征的拉布立酶，因为它有免疫原性并且半衰期短，不适合在痛风病人中使用。

　　生活方式、营养和辅助治疗

　　观察性资料表明，非药理学方法，例如避免饮酒或调节饮食，可降低血清尿酸盐水平，但有可能不足以控制已确诊的痛风。在一项纳入没有痛风者的随机试验中, 500 mg/d维生素C持续使用2个月，可使血清尿酸盐水平较接受安慰剂者降低0.5 mg/dl（30 μmol/L）。一项纳入健康志愿者的小样本随机交叉试验显示，摄入牛奶3小时期间可使血尿酸盐水平大约降低10%48。这些方法在痛风（或接受较长期治疗）的病人中是否有相似的作用还不知道。在有高血压或高甘油三酯血症的痛风病人中，可以考虑分别应用氯沙坦和非诺贝特，它们有排尿酸作用，虽然还不知道应用它们是否可降低痛风发作频率。

　　起始降尿酸盐疗法过程中发作的预防

　　因为迅速降低尿酸盐水平与痛风发作相关，并伴有与降尿酸盐水平更有效的治疗方法相关的危险增加。有人建议在起始降尿酸盐疗法期间预防急性发作。在一项对肾功能正常且正在接受别嘌醇治疗病人的研究中，与安慰剂相比，口服秋水仙碱（0.6 mg，每日2次，平均持续5.2个月）可显著降低痛风发作的可能性，并减轻所发生的（痛风）发作的严重性。由于腹泻常见，所以对许多病人采用了秋水仙碱每日1次方案。因此，对发作预防的一般建议是秋水仙碱0.6 mg每日1次或2次，根据肾功能受损程度、可能的药物相互作用或（病人的）耐受性来按需调节剂量。 虽然NSAIDs亦被用于预防，但支持用它们的研究很少。对于没有痛风石的病人，预防应持续6个月。对于有痛风石的病人，最佳疗程尚不清楚；持续预防直至痛风石消失可能是必要的。

　　不确定领域

　　关于痛风治疗联合疗法安全性和疗效的资料有限（例如用一种黄嘌呤氧化酶抑制剂与一种排尿酸药治疗高尿酸血症，或用多种药物治疗急性痛风发作）。治疗痛风的新药[包括尿酸盐转运蛋白1抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂（正在研发中），以及白介素-1拮抗剂]的安全性和成本-效益，需要进一步研究。初步数据已表明了白介素-1 拮抗剂canakinumab和利纳西普预防发作的潜在疗效。

　　痛风反复发作的危险因素有可能与造成病人初次发作的因素不同。在无痛风者中长期可降低血清尿酸盐水平的因素，在有痛风的病人中短期或偶尔暴露是否有相同的作用，还需要阐明。

　　尿酸盐可被安全地降至什么水平还不知道。观察性数据已提示低尿酸盐水平与帕金森病发病危险增加相关。但低（尿酸盐）水平是帕金森病的原因还是后果尚不清楚。降尿酸盐疗法的最佳疗程也未确定，现在建议此种疗法无限期应用。在一项研究中，89例病人在长期控制尿酸盐水平（<7 mg/dl）和发作以及痛风石消退后，停止降尿酸盐疗法与无症状间期延长（3～4年）相关。但还需进一步研究。

　　最后，无症状高尿酸血症是一种良性疾病的观念正在受到挑战。实验性数据提示尿酸盐有可能导致血管重塑和高血压，虽然尿酸盐在血管疾病中是否起病因的作用仍未确定。

　　指南

　　美国风湿病学会当前正在制订痛风处理指南。欧洲抗风湿病防治联合会和英国风湿病学会已根据试验数据（可供使用的数据）和专家共识发表了评估和处理痛风的指南 。此文的建议与这些指南在很大程度上是一致的。

　　结论和建议

　　在怀疑痛风而就诊的病人中, 应通过检查滑液或痛风石抽吸物中是否有尿酸单钠结晶来证实诊断。应针对疾病分期和共存疾病来处理。文中开头小病例中描述的病人有结晶证实的痛风, 并有多次发作，尽管接受了每天300 mg别嘌醇治疗，血清尿酸盐水平仍＞6 mg/dl。由于他的肾功能正常，应增加别嘌醇的剂量（例如每2～4周增加100 mg，直至达到目标血清尿酸盐水平），同时监测肾功能和血清尿酸盐水平，并且评估潜在的不良反应。在逐渐增大别嘌醇剂量时，预防性使用秋水仙碱 （0.6 mg 每日1次或2次） 是合理的。如果用较大剂量别嘌醇仍不能达到目标血清尿酸盐水平或病人出现严重副作用，考虑到这例病人肾功能正常，应用非布索坦或1种排尿酸药是另一种选择。

　　病人应了解，饮酒、摄入过量的肉或海鲜，以及饮用含糖的甜饮料有可能使尿酸盐水平升高，应尽量减少摄入。应建议病人保持充足水分，减轻体重。应确定和治疗相关的心血管危险因素。虽然应用氢氯噻嗪有可能增加尿酸盐水平，但如果氢氯噻嗪能有效控制病人的血压，我将没有必要换药，并且我将建议病人坚持服用利尿剂，因为间歇性应用有可能促使发作。可考虑添加氯沙坦治疗高血压。应建议病人在发作时维持降尿酸盐疗法，发作可用秋水仙碱治疗。随访是必需的，以确保病人达到和保持合适的血清尿酸盐水平，并监测病人的不良反应。