国内首例鲁索替尼联合自体干细胞移植成功治疗年龄最小体重...

国内首例鲁索替尼联合自体干细胞移植成功治疗年龄最小体重最轻难治性幼年型皮肌炎患儿

圣诞节(Christmas)，这个名称是“基督弥撒”的缩写。弥撒是教会的一种礼拜仪式。圣诞节是一个宗教节，是庆祝耶稣的诞辰，因而又名耶诞节。耶稣是因着圣灵成孕，由圣母玛利亚所生的。“耶稣”的意思是要他把百姓从罪恶中救出来。每年12月25日，是基督徒庆祝耶稣基督诞生的庆祝日。

2017年12月25日，对于我们科的一个小患儿（丫丫），也是一个值得纪念的日子，他患有难治性幼年型皮肌炎，在层流间内住了153天，进行自体造血干细胞移植30多天，目前三系平稳，全身皮疹明显消退，肌力逐渐恢复，没有明显感染，已经可以独自坐了，今日顺利出仓，回家疗养。

幼儿皮肌炎(juvenile dermatomyositis，JDM)，是一种较少见的亚急性或慢性结缔组织病，以全身广泛性血管炎为特点，主要表现为皮肤损害及横纹肌非化脓性炎症，晚期可产生皮下钙化和皮肤溃疡从破溃处排出白色钙盐，并发症包括：咽喉肌受累可导致吞咽困难，消化道黏膜弥漫性出血性炎症或急性肠系膜动脉栓塞，可发生胃肠道穿孔，麻痹性肠梗阻，也可并发黄疸，肝大，淋巴结肿大，雷诺现象，脾肿大等晚期有肌肉萎缩和关节挛缩等。常规治疗主要依赖糖皮质激素和免疫抑制剂，但长期以此治疗，最终会影响患儿的生存质量。
部分患儿经常规治疗无明显疗效，考虑为难治性皮肌炎，需要寻找另外一种治疗方案——自体造血干细胞移植。但是如果孩子体重轻，心肺等多脏器功能差，合并严重感染，这导致了干细胞动员困难，采集细胞数量不足，进一步加重感染，甚至导致病情进展，失去自体造血干细胞移植的机会。
丫丫入院时2岁5个月，体重才8kg，这是国内报道的年龄最小、体重最轻的皮肌炎患儿。患儿皮肌炎病史8月余，全身大面积紫红色斑疹，伴有结痂、破溃、渗液，面部尤其明显伴浮肿，肝脏及淋巴结肿大，指间关节伸面可见Gottron征，上肢肌力IV级，下肢肌力III级，肌张力低。患儿病初有髂静脉血栓及不完全肠梗阻病史，肺部有定植的肺炎克雷伯杆菌，ESBL（+），肺部CT提示有散在索条状片影，给予大剂量激素、环磷酰胺冲击，联合羟氯喹、甲氨蝶呤口服治疗，效果不佳，考虑重症难治性幼年型皮肌炎，建议行自体造血干细胞移植。

立即对患儿行自体干细胞动员，给予环磷酰胺2g/m2.d*2天冲击。患儿粒缺期出现，持续发热近1周，应用各种抗生素未好转，且动员时间明显延长，白细胞升高不佳，伴有浮肿、少尿、纳差，行心脏超声心室轻度增大，心功能下降。最终白细胞涨起来，但是采集细胞数量太少了，再加上CD34+纯化损失，所剩细胞很难保证自体干细胞能植活。且因患儿严重感染，心肺功能差，肺部CT片影明显扩大，采集后出现呼吸、循环衰竭，紧急抢救，气管插管转入ICU治疗，经过ICU及时全力抢救5天后患儿脱离呼吸机，心肺功能好转，但痰培养出现热带假丝酵母菌（伏立康唑及卡泊芬净耐药，5-氟胞嘧啶及两性霉素B敏感）。转回我科后给予5-氟胞嘧啶口服联合两性霉素B静点，结合患儿之前痰培养有肺炎克雷伯杆菌感染，肺部CT反复监测无好转，且患儿仍反复高热，请呼吸科会诊，给予反复3次纤维支气管镜冲洗治疗，肺部病变稍有好转。结合患儿疾病情况，考虑发热与原发病有关，给予环磷酰胺1g/m2.d*1天冲击治疗，发热、皮疹稍有好转。但患儿发热仍有反复。风湿科会诊，考虑患儿心肺功能差，且存在肺部真菌、细菌耐药菌感染，给予强有力抗感染，同时给予美罗华治疗2次，间隔2周，患儿病情稍有控制，但患儿出现浮肿、少尿、纳差、腹痛表现，考虑两性霉素B的肾脏毒性，给予停用，换用泊沙康唑口服治疗，这时孩子情况逐渐好转。此时问题又来了，CD34+纯化细胞不够，行自体干细胞移植如果细胞没有植活，孩子会有生命危险，但是再进行一次同样自体干细胞动员治疗，如果再去一趟ICU，孩子也会出现生命危险。

正在两难的时候，胡涛副主任查阅相关文献，应用新型动员剂（普乐沙福），大大减少环磷酰胺用量，同时可以控制原发病，但是普乐沙福一只需要5万元，至少需要两支，对于一个贫民家庭，长期给予孩子看病已经花光了部分积蓄，师晓东主任看到家长的难处，“有人才能有钱，人没了，要钱有什么用”，积极帮助家长联系基金等方式筹款，最终钱的问题解决了。患儿运用新型动员剂（普乐沙福）动员后细胞采集效果非常好，孩子没有明显粒细胞缺乏时期，没有出现严重感染。

成功的动员意味着患儿可以准备后续的自体造血干细胞移植了，监测超声心动及肺部CT，结果还是没有想象的好，心肺功能仍不是很好，肺部片影没有消退。又一片乌云笼罩，传统的自体造血干细胞移植方案是CTX+Mel+ATG，其中CTX 50mg/kg x4d，环磷酰胺的剂量很大，心脏毒性明显，马法兰的黏膜毒性很大，可能出现严重感染。胡涛副主任再次通宵达旦查阅文献，找到了一篇EBMT报道的CTX+Flu+ATG方案，其中CTX 30mg/kgx4d，环磷酰胺剂量明显减少，同时去掉了马法兰。这就是师晓东主任常说的治疗要“缺点少，风险小”。

按道理来说，万事具备了，按部就班的干就可以了。前期采集很顺利，细胞数量充足，自体干细胞移植后孩子没有明显毒副反应及严重感染，按计划回输了自体采集冻存的CD34+纯化细胞，数量很充足。粒细胞也在+12天植活，但是世事弄人，孩子粒细胞植活后又出现反复发热，应用激素后会好转，减量后又反复，细胞因子白介素2升高，但是孩子出现巨细胞病毒感染，激素不能长期大量应用，师晓东主任立即决定减停激素，给予鲁索替尼口服治疗，之后孩子一切顺利，皮疹明显消退，肌力逐渐恢复，移植后30多天平稳出仓，回家疗养了。

鲁索替尼是一种JAK1/2激酶抑制剂。该例重症皮肌炎患儿因严重的全身皮肤免疫炎症反应与移植后患儿的皮肤免疫反应相似。师晓东主任结合多年诊疗经验和对疾病发病机制的深入探究创新性将鲁索替尼运用于重症皮肌炎患儿皮肤免疫炎症反应，取得了令人惊喜的疗效。自2016年以来，首儿所血液科师晓东主任结合国际最新关于鲁索替尼的研究进展与本中心诊疗经验先后将其应用于恶性血液系统肿瘤，移植后患儿的移植物抗宿主反应的预防和治疗，噬血细胞综合征的靶向治疗和重症皮肌炎患儿均取得了良好的疗效。
师晓东主任的决策是英明的，孩子的治疗过程是顺利的，事实正像主任所说的精准治疗，同样适用于自体造血干细胞移植，“缺点少，风险小”的治疗方案，让孩子平稳顺利的完成治疗。作为医生，患儿的疾病得到救治感到无比的成就感，患儿家属的一句感谢感到无比的自豪感。患儿家属出院2天的一段微 信，让我们觉得“仁心仁术”的重要，医学不断更新，我需要不断学习，拥有“工匠精神”；“不忘初心”，不要忘记进入医学殿堂的誓言。
师晓东主任常说说：原来说骨髓移植是一门艺术，现在我要说科技改变生活。常常教导我们说这是新时代的治疗方 式，我们要走在时代的前列，争取用最先进的治疗方式，最安全有效的治疗手段，让患儿在最短的时间内得到救治。作为医生，我们能做的就是为患者及其家庭谋幸福，减少患者的痛苦，为患儿制定最好的治疗方案，这是我们能做的，也是我们该做的。师主任目前是全国精准医学的常委，多次会议中提及“循证医学是规矩，转化医学是道路，精准医学是路标，整合医学是理想”。作为一名小儿血液移植科医生，主任的学生，一定要对病人好，患者的利益大于一切，在主任的带领下，为更多患儿及家庭的幸福努力，为我国的难治疾病治疗贡献一份力量。